Effetto della sarcosina su sintomatologia, qualità della vita, stress ossidativo e parametri glutamatergici nella schizofrenia (PULSAR)

L'acido glutammico è il più grande neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale, la popolazione dei neuroni glutamatergici rappresenta circa il 50% di tutti i neuroni nel cervello. Essendo strettamente dipendente dal sistema inibitorio GABA, il sistema del glutammato è responsabile della trasmissione e modulazione della maggior parte dei segnali cerebrali ed è connesso con i sistemi dopaminergici e serotoninergici. Il sistema del glutammato svolge un ruolo importante nella patogenesi della schizofrenia. Gli antagonisti del recettore NMDA, tra cui fenciclidina, ketamina e MK-801, causano sintomi simili a quelli riscontrati nella schizofrenia, così come il deterioramento dello stato mentale nei pazienti con schizofrenia. Ciò che è importante da un punto di vista teorico, gli agonisti NMDA causano anche sintomi negativi che non si osservano dopo l'intossicazione da anfetamine o altre droghe. Sulla base di queste osservazioni, si è ipotizzato che la normalizzazione della trasmissione glutammatergica possa comportare un miglioramento della sintomatologia della schizofrenia.

Secondo i presupposti di questa ipotesi, sono stati fatti tentativi per stimolare la trasmissione all'interno di questo sistema. A causa dell'elevato rischio di effetti eccitotossici, la terapia di induzione con acido glutammico non viene somministrata (è stata osservata iperattività del sistema glutammatergico, che porta a danni alle cellule nervose nelle malattie neurodegenerative). Insieme all'acido glutammico e ai cambiamenti di tensione dipendenti da un altro recettore glutammatergico - AMPA, la presenza di glicina è necessaria per stimolare il recettore NMDA. Questo aminoacido ampiamente distribuito, elemento importante delle catene proteiche, è presente nella dieta quotidiana (il consumo medio è di 2 g/giorno). Oltre alle proprietà edilizie, è di fondamentale importanza nel sistema nervoso centrale. Come trasmettitore primario nei neuroni glicinergici appartiene alla classe I dei neurotrasmettitori. Inoltre, svolge anche un ruolo di co-agonista e modulatore, ad esempio nel sistema glutamatergico. L'acido glutammico viene rilasciato dalle terminazioni nervose nella fessura sinaptica, dove viene ripreso e disperso, il che, di conseguenza, si traduce in un rapido declino della sua concentrazione in prossimità dei recettori NMDA. Di conseguenza, il tempo di legame del recettore è breve. Il turnover intrasinaptico della glicina è diverso: risiede permanentemente all'interno delle sinapsi, a seconda della concentrazione e, in misura maggiore o minore, si lega a un sito modulatorio. Le cellule gliali, con sistema di trasporto della glicina identificato (GlyT-1) sono responsabili del mantenimento di un livello stabile di glicina nelle giunzioni neuronali. Nuove ricerche sugli inibitori di questo sistema di trasporto (GTI) ad es. sarcosina, che può avere effetti simili o migliori alla somministrazione di glicina. La glicina non si lega a tutti i siti modulatori sul recettore NMDA in vivo e l'aumento di questa saturazione intensifica la trasmissione glutamatergica. Questo fenomeno è particolarmente osservato in individui con livelli relativamente bassi (non sufficienti per la massima saturazione del sito del recettore) di glicina sinaptica.

Ipotizziamo che l'integrazione di sarcosina aiuti a ottenere un miglioramento della sintomatologia, della qualità generale della vita e anche del funzionamento cognitivo e di altri derivati ​​prefrontali, ad es. funzioni oculomotorie.

Per estendere la ricerca abbiamo pianificato di valutare i livelli ematici di glicina, sarcosina ma anche altri parametri coinvolti nella trasmissione glutamatergica come BDNF e metalproteinasi MMP-9. Saranno valutate le proprietà eccitotossiche del glutammato TBARS (sostanze reattive all'acido tiobarbiturico) - correlate allo stress ossidativo.

Metodologia dello studio. Abbiamo in programma di arruolare 60-70 pazienti in stato mentale stabile che soddisfino i criteri per la schizofrenia secondo ICD-10 con sintomi negativi predominanti (minimo 21 punti e gravità di ciascun sintomo negativo almeno 3 punti nella sottoscala PANSS-Negativo).

La parte principale dello studio continuerà per 26 settimane (T0-T26) e 10 visite (W1-W10). Il precedente periodo di 12 settimane (S0-S1) verrà utilizzato per la valutazione della stabilità dello stato mentale e della farmacoterapia.

I pazienti in visita T0 saranno randomizzati in due gruppi comparabili di 30 pazienti (sarcosina e gruppo di controllo). Ricercatori e pazienti non avranno informazioni sul trattamento somministrato.

Durante lo studio i pazienti riceveranno un precedente trattamento antipsicotico (almeno 3 mesi senza modifica del dosaggio). La stabilità mentale sarà valutata durante il periodo precedente (visita W1 e W0 - 12 settimane prima di W1). La sarcosina (o il placebo) verrà aumentata tra le visite W1 e W9, il periodo successivo (tra W9 e W10), verrà utilizzato per valutare le conseguenze dell'astinenza da sarcosina (e placebo).

Le informazioni sulla storia della malattia e sullo stato mentale attuale saranno ottenute durante l'esame psichiatrico, in parte standardizzate dall'uso di scale psichiatriche comunemente accettate (PANSS, Calgary Depression Scale, CGI, SAS e scale di qualità della vita e dell'attività sessuale ). La valutazione dell'uso delle scale psichiatriche sarà utilizzata in ciascuna delle visite.

Come strumenti di base utilizzati per studiare il funzionamento cognitivo verranno utilizzati i test Wisconsin Card Sorting (WCST), Trail Making Test (TMT) e Stroop Test. I test psicologici saranno eseguiti da uno psicologo nelle visite W1, W6 e W9.

La valutazione del metabolismo della glicina e dell'acido glutammico nel tessuto cerebrale nella corteccia frontale e nell'ippocampo mediante spettroscopia di risonanza magnetica, elettrooculografia, parametro dello stress ossidativo - T-BARS e valutazioni del sangue (glicina, sarcosina, BDNF e MMP-9) saranno eseguite su visite W1 e W9.