Effect van sarcosine op symptomatologie, kwaliteit van leven, oxidatieve stress en glutamaterge parameters bij schizofrenie (PULSAR)

Glutaminezuur is de grootste prikkelende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, de populatie van glutamaterge neuronen vertegenwoordigt ongeveer 50% van alle neuronen in de hersenen. Omdat het nauw afhankelijk is van het remmende GABA-systeem, is het glutamaatsysteem verantwoordelijk voor de overdracht en modulatie van de meeste hersensignalen en is het verbonden met dopaminerge en serotonerge systemen. Het glutamaatsysteem speelt een belangrijke rol in de pathogenese van schizofrenie. NMDA-receptorantagonisten, waaronder fencyclidine, ketamine en MK-801, veroorzaken symptomen die vergelijkbaar zijn met die bij schizofrenie, evenals verslechtering van de mentale toestand bij patiënten met schizofrenie. Wat vanuit theoretisch oogpunt belangrijk is, veroorzaken NMDA-agonisten ook negatieve symptomen die niet worden waargenomen na intoxicatie met amfetamine of andere drugs. Op basis van deze waarnemingen werd aangenomen dat normalisatie van glutamaterge transmissie kan resulteren in een verbetering van de symptomen van schizofrenie.

Volgens de aannames van deze hypothese zijn pogingen ondernomen om transmissie binnen dit systeem te stimuleren. Vanwege het hoge risico op excitotoxische effecten wordt inductietherapie met glutaminezuur niet toegediend (hyperactiviteit van het glutamaterge systeem, leidend tot zenuwcelbeschadiging, werd waargenomen bij neurodegeneratieve ziekten). Samen met glutaminezuur en spanningsveranderingen die afhankelijk zijn van een andere glutamaterge receptor - AMPA, is de aanwezigheid van glycine noodzakelijk om de NMDA-receptor te stimuleren. Dit wijd verspreide aminozuur, een belangrijk element van eiwitketens, is aanwezig in de dagelijkse voeding (gemiddelde consumptie bedraagt ​​2g/dag). Naast bouweigenschappen is het van het grootste belang in het centrale zenuwstelsel. Als primaire zender in glycinerge neuronen behoort het tot de klasse I van neurotransmitters. Bovendien speelt het ook een rol als co-agonist en modulator, bijvoorbeeld in het glutamaterge systeem. Glutaminezuur komt vrij uit zenuwuiteinden in de synaptische spleet, waar het opnieuw wordt opgenomen en verspreid, wat als gevolg daarvan resulteert in een snelle afname van de concentratie in de buurt van NMDA-receptoren. Dientengevolge is de tijd van receptorbinding kort. De intrasynaptische omzetting van glycine is anders - het bevindt zich permanent in de synapsen, afhankelijk van de concentratie, en bindt zich in meer of mindere mate aan een modulerende plaats. Gliacellen, met een geïdentificeerd glycinetransportsysteem (GlyT-1), zijn verantwoordelijk voor het handhaven van een stabiel niveau van glycine in neuronale verbindingen. Nieuw onderzoek naar remmers van dit transportsysteem (GTI) bv. sarcosine, dat vergelijkbare of betere effecten kan hebben als toediening van glycine, zijn begonnen. Glycine bindt niet aan alle modulerende sites op de NMDA-receptor in vivo, en vergroting van deze verzadiging intensiveert de glutamaterge transmissie. Dit fenomeen wordt met name waargenomen bij personen met relatief lage (niet voldoende voor maximale verzadiging van de receptorplaats) niveaus van synaptische glycine.

We veronderstellen dat suppletie van sarcosine helpt bij het bereiken van verbetering in symptomatologie, algemene kwaliteit van leven en ook cognitief functioneren en andere prefrontale derivaten, bijvoorbeeld. oculomotorische functies.

Om het onderzoek uit te breiden, waren we van plan de bloedspiegels van glycine en sarcosine te beoordelen, maar ook van andere parameters die betrokken zijn bij glutamaterge transmissie, zoals BDNF en metalproteïnase MMP-9. Kennis van excitotoxische eigenschappen van glutamaat TBARS (thiobarbituurzuur-reactieve stoffen) - oxidatieve stressgerelateerd zal worden beoordeeld.

Methodologie van de studie. We zijn van plan om 60-70 patiënten in te schrijven in een stabiele mentale toestand die voldoen aan de criteria voor schizofrenie volgens de ICD-10 met overheersende negatieve symptomen (minimaal 21 punten en ernst van elk negatief symptoom ten minste 3 punten op de PANSS-Negatieve subschaal).

Het hoofdonderzoeksgedeelte wordt voortgezet gedurende 26 weken (T0-T26) en 10 bezoeken (W1-W10). De voorafgaande periode van 12 weken (W0-W1) zal worden gebruikt voor evaluatie van de stabiliteit van de mentale toestand en voor farmacotherapie.

Patiënten op bezoek T0 worden gerandomiseerd in twee vergelijkbare groepen van 30 patiënten (sarcosine- en controlegroep). Onderzoekers en patiënten hebben geen informatie over de toegediende behandeling.

Tijdens het onderzoek zullen de patiënten een eerdere behandeling met antipsychotica ondergaan (minstens 3 maanden zonder dosisverandering). Mentale stabiliteit wordt beoordeeld in de voorafgaande periode (bezoek W1 en W0 - 12 weken voor W1). Sarcosine (of placebo) zal worden verhoogd tussen bezoeken W1 en W9, de daaropvolgende periode (tussen W9 en W10) zal worden gebruikt om de gevolgen van het stoppen met sarcosine (en placebo) te evalueren.

Informatie over de geschiedenis van de ziekte en de huidige mentale toestand zal worden verkregen tijdens het psychiatrisch onderzoek, gedeeltelijk gestandaardiseerd door het gebruik van algemeen aanvaarde psychiatrische schalen (PANSS, Calgary Depression Scale, CGI, SAS en schalen voor kwaliteit van leven en seksuele activiteit. ). Beoordeling van het gebruik van psychiatrische schalen zal bij elk van de bezoeken worden gebruikt.

Als de basisinstrumenten die worden gebruikt om de cognitieve functietest te bestuderen, zullen Wisconsin Card Sorting (WCST), Trail Making Test (TMT) en Stroop Test worden gebruikt. Bij bezoeken W1, W6 en W9 wordt psychologisch onderzoek gedaan door een psycholoog.

Beoordeling van het metabolisme van glycine en glutaminezuur in hersenweefsel in de frontale cortex en hippocampus met behulp van magnetische resonantiespectroscopie, elektro-oculografie, parameter van oxidatieve stress - T-BARS en bloedbeoordelingen (glycine, sarcosine, BDNF en MMP-9) zullen worden uitgevoerd op bezoekt W1 en W9.