Effekt av sarcosin på symtomatologi, livskvalitet, oxidativ stress och glutamaterga parametrar vid schizofreni (PULSAR)

Glutaminsyra är den största excitatoriska signalsubstansen i det centrala nervsystemet, populationen av glutamaterga neuroner representerar ungefär 50 % av alla neuroner i hjärnan. Eftersom det är nära beroende av det hämmande GABA-systemet, är glutamatsystemet ansvarigt för överföringen och moduleringen av majoriteten av hjärnans signaler och är kopplat till dopaminerga och serotonerga system. Glutamatsystemet spelar en viktig roll i patogenesen av schizofreni. NMDA-receptorantagonister, inklusive fencyklidin, ketamin och MK-801, orsakar symtom som liknar de som finns vid schizofreni, såväl som försämring av mentalt tillstånd hos patienter med schizofreni. Vad som är viktigt ur teoretisk synvinkel NMDA-agonister ger också negativa symtom som inte observeras efter amfetamin- eller andra drogförgiftningar. Baserat på dessa observationer antogs det att normalisering av glutamatergisk överföring kan resultera i en förbättring av schizofrenisymptomatologin.

Enligt antagandena i denna hypotes gjordes försök att stimulera överföring inom detta system. På grund av den höga risken för excitotoxiska effekter administreras inte induktionsterapi med glutaminsyra (hyperaktivitet i det glutamaterga systemet, vilket leder till nervcellsskada observerades vid neurodegenerativa sjukdomar). Tillsammans med glutaminsyra och spänningsförändringar beroende på en annan glutamaterg receptor - AMPA, är närvaro av glycin nödvändig för att stimulera NMDA-receptorn. Denna vitt spridda aminosyra, en viktig del av proteinkedjorna, finns i en daglig diet (genomsnittlig konsumtion uppgår till 2g/dag). Förutom att bygga fastigheter är det av största vikt i det centrala nervsystemet. Som en primär transmitter i glycinerga neuroner tillhör den klass I av neurotransmittorer. Dessutom spelar den också en roll som en co-agonist och en modulator, till exempel i det glutamaterga systemet. Glutaminsyra frisätts från nervändar till synapspalten, där den återupptas och sprids, vilket, som en konsekvens, resulterar i en snabb minskning av dess koncentration i närheten av NMDA-receptorer. Som ett resultat är tiden för receptorbindning kort. Intrasynaptisk glycinomsättning är annorlunda - den ligger permanent inuti synapserna, beroende på koncentrationen och binder i större eller mindre utsträckning till ett modulerande ställe. Gliaceller, med identifierat glycintransportsystem (GlyT-1) är ansvariga för att upprätthålla en stabil nivå av glycin i neuronala förbindelser. Ny forskning om hämmare av detta transportsystem (GTI) t.ex. sarkosin, som kan ha liknande eller bättre effekter som administrering av glycin, har börjat. Glycin binder inte till alla modulerande ställen på NMDA-receptorn in vivo, och förstärkning av denna mättnad intensifierar glutamatergisk överföring. Detta fenomen observeras särskilt hos individer med relativt låga (inte tillräckliga för maximal mättnad av receptorstället) nivåer av synaptiskt glycin.

Vi antar att tillskott av sarkosin hjälper till att uppnå förbättringar i symptomatologi, allmän livskvalitet och även kognitiv funktion och andra prefrontala derivat, t.ex. oculomotoriska funktioner.

För att utöka forskningen planerade vi att bedöma blodnivåerna av glycin, sarkosin men också andra parametrar som är involverade i glutamatergisk överföring som BDNF och metallproteinas MMP-9. Att känna till excitotoxiska egenskaper hos glutamat TBARS (tiobarbitursyrareaktiva substanser) - oxidativ stressrelaterad kommer att bedömas.

Studiens metodik. Vi planerar att rekrytera 60-70 patienter i stabilt mentalt tillstånd som uppfyller kriterierna för schizofreni enligt ICD-10 med dominerande negativa symtom (minst 21 poäng och svårighetsgraden av varje negativt symtom minst 3 poäng i PANSS-negativ subskala).

Huvuddelen av studien kommer att fortsätta under 26 veckor (T0-T26) och 10 besök (W1-W10). Den föregående 12-veckorsperioden (W0-W1) kommer att användas för utvärdering av stabiliteten i mentalt tillstånd och farmakoterapi.

Patienter på besök T0 kommer att randomiseras till två jämförbara grupper om 30 patienter (sarkosin- och kontrollgrupp). Forskare och patienter kommer inte att ha information om den administrerade behandlingen.

Under studien kommer patienter att få tidigare antipsykotisk behandling (minst 3 månader utan dosändring). Mental stabilitet kommer att bedömas under den föregående perioden (W1 och W0 besök - 12 veckor före W1). Sarkosin (eller placebo) kommer att förstärkas mellan besöken W1 och W9, den efterföljande perioden (mellan W9 och W10) kommer att användas för att utvärdera konsekvenserna av abstinens av sarkosin (och placebo).

Information om sjukdomens historia och nuvarande mentala status kommer att erhållas under den psykiatriska undersökningen, delvis standardiserad genom användning av allmänt accepterade psykiatriska skalor (PANSS, Calgary Depression Scale, CGI, SAS och skalor för livskvalitet och sexuell aktivitet ). Bedömning av användningen av psykiatriska skalor kommer att användas vid varje besök.

Som de grundläggande verktygen som används för att studera kognitiv funktionstest kommer Wisconsin Card Sorting (WCST), Trail Making Test (TMT) och Stroop Test att användas. Psykologisk testning kommer att utföras av en psykolog vid besöken W1, W6 och W9.

Bedömning av metabolism av glycin och glutaminsyra i hjärnvävnad i frontal cortex och hippocampus med hjälp av magnetisk resonansspektroskopi, elektrookulografi, parameter för oxidativ stress - T-BARS och blodbedömningar (glycin, sarkosin, BDNF och MMP-9) kommer att utföras på besöker W1 och W9.