Wpływ sarkozyny na objawy, jakość życia, stres oksydacyjny i parametry glutaminergiczne w schizofrenii (PULSAR)

Kwas glutaminowy jest największym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym, populacja neuronów glutaminergicznych stanowi około 50% wszystkich neuronów w mózgu. Będąc ściśle zależnym od hamującego układu GABA, układ glutaminianowy odpowiada za przekazywanie i modulację większości sygnałów mózgowych oraz jest powiązany z układami dopaminergicznym i serotonergicznym. Układ glutaminianowy odgrywa ważną rolę w patogenezie schizofrenii. Antagoniści receptora NMDA, w tym fencyklidyna, ketamina i MK-801, powodują objawy podobne do występujących w schizofrenii, a także pogorszenie stanu psychicznego u pacjentów ze schizofrenią. Co ważne z teoretycznego punktu widzenia, agoniści NMDA powodują również objawy negatywne, których nie obserwuje się po zatruciach amfetaminą lub innymi lekami. Na podstawie tych obserwacji przyjęto, że normalizacja przekaźnictwa glutaminergicznego może skutkować poprawą symptomatologii schizofrenii.

Zgodnie z założeniami tej hipotezy podjęto próby stymulacji transmisji w ramach tego systemu. Ze względu na duże ryzyko działania ekscytotoksycznego nie stosuje się terapii indukcyjnej kwasem glutaminowym (w chorobach neurodegeneracyjnych obserwowano nadpobudliwość układu glutaminergicznego prowadzącą do uszkodzenia komórek nerwowych). Wraz z kwasem glutaminowym i zmianami napięcia zależnymi od innego receptora glutaminergicznego - AMPA, obecność glicyny jest niezbędna do pobudzenia receptora NMDA. Ten szeroko rozpowszechniony aminokwas, ważny element łańcuchów białkowych, występuje w codziennej diecie (średnie spożycie to 2 g/dzień). Oprócz właściwości budulcowych ma ogromne znaczenie w ośrodkowym układzie nerwowym. Jako główny przekaźnik w neuronach glicynergicznych należy do I klasy neuroprzekaźników. Ponadto pełni rolę koagonisty i modulatora, np. w układzie glutaminergicznym. Kwas glutaminowy uwalniany jest z zakończeń nerwowych do szczeliny synaptycznej, gdzie jest ponownie wychwytywany i rozpraszany, co w konsekwencji powoduje gwałtowny spadek jego stężenia w pobliżu receptorów NMDA. Dzięki temu czas wiązania z receptorem jest krótki. Inny jest obrót wewnątrzsynaptyczny glicyny – zalega ona w synapsach na stałe, w zależności od stężenia i w mniejszym lub większym stopniu wiąże się z miejscem modulującym. Komórki glejowe ze zidentyfikowanym systemem transportu glicyny (GlyT-1) odpowiadają za utrzymanie stabilnego poziomu glicyny w połączeniach neuronalnych. Nowe badania nad inhibitorami tego układu transportowego (GTI) m.in. rozpoczęto badania nad sarkozyną, która może mieć podobne lub lepsze efekty jak podawanie glicyny. Glicyna nie wiąże się in vivo ze wszystkimi miejscami modulującymi na receptorze NMDA, a zwiększenie tego nasycenia nasila przekaźnictwo glutaminergiczne. Zjawisko to jest szczególnie obserwowane u osób ze stosunkowo niskimi (niewystarczającymi do maksymalnego wysycenia miejsca receptorowego) poziomami glicyny synaptycznej.

Stawiamy hipotezę, że suplementacja sarkozyny pomaga osiągnąć poprawę symptomatologii, ogólnej jakości życia, a także funkcjonowania poznawczego i innych pochodnych przedczołowych, np. funkcje okoruchowe.

W celu rozszerzenia badań zaplanowaliśmy ocenę poziomu glicyny, sarkozyny we krwi, ale także innych parametrów związanych z przekaźnictwem glutaminergicznym, takich jak BDNF i metalproteinaza MMP-9. Znajomość właściwości ekscytotoksycznych glutaminianu TBARS (substancje reagujące z kwasem tiobarbiturowym) - ocena związana ze stresem oksydacyjnym.

Metodologia badania. Planujemy włączyć do badania 60-70 pacjentów w stabilnym stanie psychicznym, spełniających kryteria schizofrenii wg ICD-10 z przewagą objawów negatywnych (minimum 21 punktów i nasilenie każdego objawu negatywnego co najmniej 3 punkty w podskali PANSS-Negative).

Główna część badania będzie kontynuowana przez 26 tygodni (T0-T26) i 10 wizyt (T1-T10). Okres poprzedzający 12 tygodni (W0-W1) posłuży do oceny stabilności stanu psychicznego i farmakoterapii.

Pacjenci na wizycie T0 zostaną losowo przydzieleni do dwóch porównywalnych grup po 30 pacjentów (sarkozyna i grupa kontrolna). Badacze i pacjenci nie będą mieli informacji o zastosowanym leczeniu.

Podczas badania pacjenci otrzymają wcześniejsze leczenie przeciwpsychotyczne (co najmniej 3 miesiące bez zmiany dawkowania). Stabilność psychiczna będzie oceniana w okresie poprzedzającym (wizyta T1 i T0 - 12 tygodni przed T1). Sarkozyna (lub placebo) zostanie zwiększona między wizytami W1 i T9, kolejny okres (między T9 a T10) zostanie wykorzystany do oceny konsekwencji odstawienia sarkozyny (i placebo).

Informacje na temat historii choroby oraz aktualnego stanu psychicznego zostaną uzyskane w trakcie badania psychiatrycznego częściowo wystandaryzowanego z wykorzystaniem powszechnie akceptowanych skal psychiatrycznych (PANSS, Calgary Depression Scale, CGI, SAS oraz skal jakości życia i aktywności seksualnej) ). Ocena wykorzystania skal psychiatrycznych będzie stosowana na każdej z wizyt.

Jako podstawowe narzędzia wykorzystywane do badania funkcjonowania poznawczego wykorzystane zostaną: Wisconsin Card Sorting (WCST), Trail Making Test (TMT) oraz Stroop Test. Badania psychologiczne będą wykonywane przez psychologa na wizytach W1, W6 i W9.

Ocena metabolizmu glicyny i kwasu glutaminowego w tkance mózgowej w korze czołowej i hipokampie za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego, elektrookulografii, parametru stresu oksydacyjnego - T-BARS oraz oceny krwi (glicyna, sarkozyna, BDNF i MMP-9) zostanie przeprowadzona na wizyty W1 i W9.