Virkning af sarcosin på symptomatologi, livskvalitet, oxidativ stress og glutamaterge parametre ved skizofreni (PULSAR)

Glutaminsyre er den største excitatoriske neurotransmitter i centralnervesystemet, populationen af ​​glutamaterge neuroner repræsenterer cirka 50% af alle neuroner i hjernen. Da det er tæt afhængigt af det hæmmende GABA-system, er glutamatsystemet ansvarligt for transmissionen og moduleringen af ​​størstedelen af ​​hjernens signaler og forbundet med dopaminerge og serotonerge systemer. Glutamatsystemet spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​skizofreni. NMDA-receptorantagonister, herunder phencyclidin, ketamin og MK-801, forårsager symptomer svarende til dem, der findes ved skizofreni, såvel som forringelse af mental tilstand hos patienter med skizofreni. Hvad der er vigtigt ud fra et teoretisk synspunkt, forårsager NMDA-agonister også negative symptomer, som ikke observeres efter amfetamin- eller andre lægemiddelforgiftninger. Baseret på disse observationer blev det antaget, at normalisering af glutamaterg transmission kan resultere i en forbedring af skizofrenisymptomatologien.

Ifølge antagelserne i denne hypotese blev der gjort forsøg på at stimulere transmission inden for dette system. På grund af den høje risiko for excitotoksiske virkninger administreres induktionsterapi med glutaminsyre ikke (hyperaktivitet af det glutamaterge system, hvilket førte til nervecelleskade blev observeret ved neurodegenerative sygdomme). Sammen med glutaminsyre og spændingsændringer afhængige af en anden glutamaterg receptor - AMPA, er tilstedeværelsen af ​​glycin nødvendig for at stimulere NMDA-receptoren. Denne vidt udbredte aminosyre, et vigtigt element i proteinkæder, er til stede i en daglig kost (gennemsnitligt forbrug udgør 2g/dag). Udover at bygge egenskaber er det af altafgørende betydning i centralnervesystemet. Som en primær transmitter i glycinerge neuroner tilhører den klasse I af neurotransmittere. Desuden spiller den også en rolle som en co-agonist og en modulator, for eksempel i det glutamaterge system. Glutaminsyre frigives fra nerveender ind i den synaptiske kløft, hvor den genoptages og spredes, hvilket som følge heraf resulterer i et hurtigt fald i koncentrationen i nærheden af ​​NMDA-receptorer. Som følge heraf er receptorbindingstiden kort. Intrasynaptisk glycin-omsætning er forskellig - den opholder sig permanent inde i synapserne afhængig af koncentrationen og binder sig i større eller mindre grad til et modulerende sted. Gliaceller med identificeret glycintransportsystem (GlyT-1) er ansvarlige for at opretholde et stabilt niveau af glycin i neuronale forbindelser. Ny forskning i inhibitorer af dette transportsystem (GTI) f.eks. sarcosin, som kan have lignende eller bedre virkninger til administration af glycin, er begyndt. Glycin binder sig ikke til alle de modulerende steder på NMDA-receptoren in vivo, og forøgelse af denne mætning intensiverer glutamaterg transmission. Dette fænomen ses især hos individer med relativt lave (ikke tilstrækkelige til maksimal mætning af receptorstedet) niveauer af synaptisk glycin.

Vi antager, at tilskud af sarcosin hjælper med at opnå forbedringer i symptomatologi, generel livskvalitet og også kognitiv funktion og andre præfrontale derivater, f.eks. oculomotoriske funktioner.

For at udvide forskningen planlagde vi at vurdere blodniveauer af glycin, sarcosin, men også andre parametre involveret i glutamatergisk transmission såsom BDNF og metalproteinase MMP-9. At kende excitotoksiske egenskaber af glutamat TBARS (thiobarbitursyrereaktive stoffer) - oxidativ stress relateret vil blive vurderet.

Undersøgelsens metode. Vi planlægger at indskrive 60-70 patienter i stabil mental tilstand, der opfylder kriterierne for skizofreni i henhold til ICD-10 med overvejende negative symptomer (minimum 21 point og sværhedsgraden af ​​hvert negativt symptom mindst 3 point i PANSS-negativ subskala).

Hovedstudiedelen fortsættes i 26 uger (T0-T26) og 10 besøg (W1-W10). Den forudgående 12-ugers periode (W0-W1) vil blive brugt til evaluering af stabiliteten af ​​mental tilstand og farmakoterapi.

Patienter på besøg T0 vil blive randomiseret til to sammenlignelige grupper på 30 patienter (sarcosin og kontrolgruppe). Forskere og patienter vil ikke have information om den administrerede behandling.

I løbet af undersøgelsen vil patienter modtage tidligere antipsykotisk behandling (mindst 3 måneder uden dosisændring). Mental stabilitet vil blive vurderet i den forudgående periode (W1 og W0 besøg - 12 uger før W1). Sarcosine (eller placebo) vil blive forstærket mellem besøg W1 og W9, den efterfølgende periode (mellem W9 og W10) vil blive brugt til at evaluere konsekvenserne af abstinens sarcosin (og placebo).

Oplysninger om sygdommens historie og nuværende mentale status vil blive indhentet under den psykiatriske undersøgelse, delvist standardiseret ved brug af almindeligt accepterede psykiatriske skalaer (PANSS, Calgary Depression Scale, CGI, SAS og skalaer for livskvalitet og seksuel aktivitet ). Vurdering af brugen af ​​psykiatriske skalaer vil blive brugt ved hvert af besøgene.

Som de grundlæggende værktøjer, der bruges til at studere kognitiv funktionstest, vil Wisconsin Card Sorting (WCST), Trail Making Test (TMT) og Stroop Test blive brugt. Psykologisk testning vil blive udført af en psykolog på besøg W1, W6 og W9.

Vurdering af metabolisme af glycin og glutaminsyre i hjernevæv i frontal cortex og hippocampus ved hjælp af magnetisk resonansspektroskopi, elektrookulografi, parameter for oxidativ stress - T-BARS og blodvurderinger (glycin, sarcosin, BDNF og MMP-9) vil blive udført d. besøger W1 og W9.