Míra detekce jaterních metastáz s kontrastním intraoperačním ultrazvukem ve srovnání s běžným snímkováním (CEIOUS-Liver)

1. Úvod: Chirurgická resekce kolorektálních jaterních metastáz je pro tyto pacienty jedinou kurativní terapií (1). Protože velká část těchto pacientů je diagnostikována na technicky neresekovatelném stadiónu, většina pacientů primárně dostává chemoterapii k dosažení sekundární resekce (2). Zejména u této skupiny pacientů je nutný efektivní předoperační staging, aby byl znám přesný počet a lokalizace jaterních metastáz. Standardním zobrazením je CT břicha s kontrastní látkou, v poslední době je možné z 2D dat vytvořit i 3D analýzu založenou na cévních teritoriích (3) (4). Alternativně lze použít také zobrazení MRI, ale pro své nedostatky v zobrazení anatomie cév je jen částečně vhodné pro chirurgické plánování a resekci. Nyní byla sonografie se zvýšeným kontrastem dále rozvíjena a může být použita pro hodnocení důstojnosti lézí. V závislosti na zkoušejícím může poskytnout velmi užitečné informace (5). Vzhledem k tomu, že intraoperační ultrazvuk je nejcitlivější a nejspecifičtější diagnostický postup [6], intraoperační použití ultrazvuku kontrastní látky se zdá být samo sebou. Vzhledem k tomu, že potřebné ultrazvukové sondy nebyly dosud k dispozici, bylo dosud učiněno jen několik zkušeností (7).

Cílem práce je porovnat hodnotu všech popsaných metod s ohledem na záchyt kolorektálních metastáz, včetně nyní dostupného intraoperačního cm-ultrazvuku. Ze srovnání všech moderních metod (64-ti řádkové dvoušroubovicové CT, 3D virtuální plánování operace, 3 tesla Primovist-MRI, před- a intraoperační kontrastní sonografie) se snažíme získat spolehlivé doporučení pro předoperační nezbytný staging.

1. Východiska: stav výzkumu/ vědecké argumenty/ hlavní otázka V posledních 20 letech se chirurgie kolorektálních jaterních metastáz hodně rozvinula (8,9,10,11). V centrech lze provádět i složité operace s mortalitou 0,1 % as morbiditou 15 %. Pro resekci dnes není rozhodující počet, lokalizace metastáz či extrahepatální nádorové bujení, ale skutečnost, zda existuje možnost kompletní excize nádoru (12). Zejména z důvodu dalšího vývoje neoadjuvantních (13) a adjuvantních (14) chemoterapeutik na jedné straně a technického rozvoje (portální embolizace (15), dvojnásobná resekce (16), virtuální plánování operace (4), navigovaná chirurgie ( 17)) na druhé straně zvýšil počet pacientů, kteří se stali resekovatelnými sekundárně.

S technickým a terapeutickým vývojem rostly nároky na předoperační zobrazování. Z chirurgického a technického hlediska je CT břicha stále standardem při plánování operace, protože kromě zobrazení nádoru umožňuje chirurgickou strategii dobré zobrazení anatomie cév (5). Dnes lze data z 2D CT použít k vytvoření 3D zobrazení jater a jejich vaskularizace pro plánování virtuálního chirurgického zákroku, z něhož budou mít prospěch zejména ty nejsložitější operace (18). Z důvodu zřetelně lepšího rozlišení léze má MRI zobrazení jater v literatuře velký význam a umožňuje radiologům vyšší kvalitu jejich diagnózy (19), ale operatérovi nezbytně neusnadňuje plánování operace (20). Srovnávací studie z pohledu chirurgů by mohla ukázat stejnou validitu obou modalit (21). Je zajímavé, že uvedené studie ukázaly, že detekce metastáz ve změněné jaterní tkáni (tuková degenerace/stav po chemoterapii) je snížena. V těchto obtížných případech dává rozhodující informaci CE-sonografie (22). Praktickou nevýhodou je závislost na zkoušejícím.

Intraoperační sonografie je zlatým standardem během operace, lze detekovat další léze, které mohou změnit resekční strategii [6]. I když existuje jen několik málo zkušeností s intraoperačními ultrazvukovými sondami, které jsou schopny zvýšit kontrast, předpokládáme výhodu použití sonografie s kontrastní látkou (23) na operačním sále. Dosud zveřejněná data pro zaručený důkaz nestačí.

Z našeho pohledu je nutné provést prospektivní studii, která porovná všechny dostupné nejmodernější zobrazovací metody a přidá intraoperační kontrastní ultrazvuk pro ověření jeho účinku.

V době omezených zdrojů se stává stále důležitější s velkým rozdílem v nákladech na zobrazovací modality definovat optimální staging pro tyto složité pacienty, který má zároveň dostatečnou hodnotu pro chirurga, aby mohl pokračovat v operaci.

3. Design Studie je koncipována jako prospektivní, monocentrická a kontrolovaná observační studie.

4. Primární cíle: detekce jaterních metastáz během operace a srovnání s předoperačními informacemi. Sekundární cíle : srovnání detekčních poměrů všech zobrazovacích metod, srovnání citlivosti všech zobrazovacích metod a srovnání specificity všech zobrazovacích metod.

5. Diskuse o počtu případů a statistická analýza: Jako primární cílový údaj se bere v úvahu počet metastáz detekovaných během operace pomocí ultrazvuku a CT/MRI.

Je třeba prokázat, že průměrný počet jaterních metastáz, které byly detekovány pomocí dvou postupů CE-IOUS a CT/MRI, se liší. Průměrně pomocí metody CE-IOUS detekuje vzorek pacienta 1,95 metastáz, předoperačně detekuje 1,54 metastáz pomocí CT/MRI.

Směrodatná odchylka mezi detekovanými metastázami je 1,10.

Nulová a alternativní hypotéza klíčové otázky zní:

H0: dva postupy CE-IOUS a CT/MRI detekují stejný počet metastáz, H1: CE-IOUS a CT/MRI detekují nestejný počet metastáz. Předpokládá se, že metoda CE-IOUS je úspěšnější v detekci metastáz. K testování oboustranné otázky bude použit párový T-test s průměrným rozdílem 0 vzhledem k absolutnímu počtu detekcí na hladině významnosti 5 % se statistickou mocností 90 %.

Aby bylo možné prokázat rozdíl mezi těmito dvěma metodami, je třeba vyhodnotit počet 78 pacientů. S ohledem na 20% míru předčasných odchodů bylo přijato 98 pacientů.

6. Soubor pacientů: Předpokládá se, že do této studie bude zahrnuto 98 pacientů. Provoz a provedení: při prvním kontaktu vysvětlíme našim pacientům plán výzkumu. Případ bude diskutován na naší mezioborové nádorové konferenci. Dalším krokem je zobrazení CT břicha a sonografie s kontrastní látkou. Data z CT budou dokončena pro plánování 3D operace.

V dalším kroku provádíme MRI jater. Předoperačně budou porovnány všechny zobrazovací metody. Proto plánujeme operativní strategii. V průběhu operace bude běžná sonografie doplněna kontrastními látkami (tím dojde k prodloužení 4hodinové operace o 10 minut. Poté provedeme resekci jater.

Data všech zobrazovacích technik s ohledem na detekci metastáz, druhové vymezení léze, předoperační resekční strategie i intraoperační změny resekční strategie budou shromažďovány v databázi. Pacientům bude poskytnuta péče ihned po jejich propuštění. Proto budou každých šest měsíců odesláni na naši speciální konzultaci. Získaná data budou následně testována na statistickou významnost a následně vyhodnocena (MS Excel, SPSS). Výsledky budou publikovány v lékařské literatuře.

Pro stezku plánujeme využít data pacientů v období 18 měsíců. Naše nemocnice provádí ročně asi 80 resekcí jater, měli bychom tedy být schopni shromáždit 98 pacientů s kolorektálními metastázami. S touto částkou můžeme získat smysluplnou analýzu.

7. Dodatečné podávání kontrastních látek během zobrazování magnetickou rezonancí představuje pro pacienty rizika a další zátěž. Existuje možnost, že to povede k těžké reakci těla (<1:100 000) které lze léčit medikamentózně.

Dle našeho názoru žádné riziko z důvodu prodloužení cca 4 hodin trvající operace na 10 minut díky sonografii s kontrastní látkou nehrozí. Důvodem je chirurgická morbidita při resekci jater, nikoli sonografický výkon.

8. Možný přínos pro pacienta: Díky možnosti dosažení optimální sekvence stagingu s vysokou spolehlivostí pomocí dnešních zobrazovacích metod může mít stále více pacientů prospěch z terapeutických opatření s vysokou šancí na vyléčení, ale mnozí mohou být také ušetřeni zbytečných operací.

V lékařské literatuře stále existuje kontroverzní diskuse o ideální zobrazovací modalitě v jaterní chirurgii. Zde naráží různé úhly pohledu na stejný problém (chirurgický/radiologický pohled), jak dostupnost metod (CT/MRI), tak jejich cena. Pro rozvoj vždy komplexnějších a interdisciplinárně vyhraněných léčebných strategií kolorektálních jaterních metastáz je životně důležité používat spolehlivou zobrazovací metodu, respektive pro vysokou významnost kombinaci metod. Peroperační sonografie s kontrastními látkami slibuje významný přínos v detekci dosud nedetekovaných lézí. V budoucnu z toho mohou mít pacienti velký prospěch a tím i lepší prognózu. Dosud existující údaje nejsou dostatečné. Proto je z našeho pohledu velmi důležité zvážit komparativní zvážení všech modalit.

9. Abrupční kritéria zrušení souladu s návštěvností stezky přes pacienta a faktory, které neumožňují chirurgický zákrok.

10. Dobrovolná účast a opakování souhlasu Účast pacienta na tomto projektu je dobrovolná. Rozhodnutí, zda se zúčastnit nebo ne, nezasahuje do práva na hygienickou ochranu nebo jiné výhody. Rozhodnutí o účasti či neúčasti nezasahuje do nároku na ochranu zdraví nebo jiných služeb, na které mají pacienti nárok. Účastí v této studii pacienti v žádném případě nepopírají své právní nároky nebo práva. Když se pacienti rozhodnou zúčastnit se, mají právo odvolat nebo odvolat svůj souhlas a zrušit svou účast.

11. Etický základ této studie je proveden podle prohlášení 18. světové lékařské asociace z Helsinek, Finsko 1964 a pozdějších revizí. Studie bude předložena Etické komisi Hamburku pro kariérně-právní poradenství. Případné následné změny budou předloženy k posouzení Etické komisi.

12. Ochrana osobních údajů, která byla shromážděna na základě souhlasu pacientů, zejména výsledky, jsou základem uvážení a přidělení ochrany osobních údajů. Budou zaznamenány a uloženy v papírové podobě a na datovém médiu na klinice Asklepios Barmbek, oddělení všeobecné a viscerální chirurgie. Použití těchto údajů se provádí pseudonymně. Přenos dat pro výzkumné účely bude rovněž prováděn pseudonymně. Stejné pravidlo platí pro zveřejňování studijních a vědeckých výsledků.

Tito pacienti mají právo požadovat informace týkající se jejich osobních údajů a případných osobních výsledků. V případě potřeby rozhodne vedoucí studie nebo vědecký manažer.

(Záznam a ukládání dat bude probíhat po dobu deseti let.) V případě odvolání souhlasu budou již shromážděné údaje dále použity v tomto formátu.

Literaturu naleznete v části Citace