Detectiesnelheid van levermetastasen met contrastversterkte intraoperatieve echografie in vergelijking met reguliere beeldvorming (CEIOUS-Liver)

1. Inleiding: Chirurgische resectie van colorectale levermetastasen is de enige curatieve therapie voor deze patiënten (1). Omdat een groot deel van die patiënten gediagnosticeerd wordt in een technisch irresectabel stadium, krijgen de meeste patiënten primair chemotherapie om tot een secundaire resectie te komen (2). Vooral voor deze groep patiënten is een goede preoperatieve stadiëring nodig om het exacte aantal en de locatie van de levermetastasen te kennen. Standaard beeldvorming is abdominale CT met een contrastmiddel, sinds kort is het ook mogelijk om een ​​3D-analyse te maken op basis van vasculatoire gebieden uit de 2D-gegevens (3) (4). Als alternatief kan ook MRI-beeldvorming worden gebruikt, maar vanwege het gebrekkige beeldvorming van de vasculaire anatomie is het slechts gedeeltelijk geschikt voor chirurgische planning en resectie. Inmiddels is de contrastversterkte echografie verder ontwikkeld en kan deze gebruikt worden voor waardigheidsevaluatie van laesies. Afhankelijk van de examinator kan het zeer nuttige informatie opleveren (5). Omdat intraoperatief ultrageluid de meest gevoelige en specifieke diagnostische procedure is (6), lijkt intraoperatief gebruik van contrastmiddel-echografie zichzelf voor de hand te liggen. Aangezien de benodigde ultrasone sondes tot nu toe niet beschikbaar waren, zijn er nog maar enkele ervaringen opgedaan (7).

Doel van de studie is om de waarde van alle beschreven methoden te vergelijken met betrekking tot het detectiepercentage van colorectale metastasen, inclusief de inmiddels beschikbare intraoperatieve cm-echo. Uit de vergelijking van alle moderne methoden (64-lijns dubbele helix CT, 3D virtuele operatieplanning, 3 tesla Primovist-MRI, pre- en intraoperatieve contrastversterkte echografie) streven we naar een betrouwbare aanbeveling voor de preoperatieve noodzakelijke stadiëring.

1. Achtergrond: stand van onderzoek/ wetenschappelijke onderbouwing/ leidende vraag De afgelopen 20 jaar heeft de chirurgie van colorectale levermetastasen een grote ontwikkeling doorgemaakt (8,9,10,11). In centra kunnen zelfs complexe operaties worden uitgevoerd met een mortaliteit van 0,1% en met een morbiditeit van 15%. Tegenwoordig is noch het aantal, noch de lokalisatie van metastasen of een extrahepatische tumorgroei doorslaggevend voor een resectie, maar het feit of er een mogelijkheid is voor een volledige tumorexcisie (12). Vooral door de verdere ontwikkeling van neoadjuvante (13) en adjuvante (14) chemotherapeutica enerzijds en de technische ontwikkeling (portale embolisatie (15), tweevoudige resectie (16), virtuele operatieplanning (4), genavigeerde chirurgie ( 17)) aan de andere kant vergroot het aantal patiënten dat secundair resectabel wordt.

De vraag naar preoperatieve beeldvorming nam toe met de technische en therapeutische ontwikkelingen. In chirurgisch en technisch perspectief is de CT-beeldvorming van de buik nog steeds standaard in de planning van operaties, omdat naast de beeldvorming van de tumor, de goede beeldvorming van de vasculaire anatomie een chirurgische strategie mogelijk maakt (5). Tegenwoordig kunnen 2D CT-gegevens worden gebruikt om een ​​3D-beeldvorming van de lever en zijn vascularisatie te maken om een ​​virtuele operatie te plannen die vooral de meest complexe operaties ten goede komt (18). Vanwege de duidelijk betere resolutie van een laesie, heeft MRI-beeldvorming van de lever een grote betekenis in de literatuur en stelt het radiologen in staat een hogere kwaliteit van hun diagnose te stellen (19), maar dit maakt de operatieplanning voor de chirurg niet noodzakelijk gemakkelijker (20). Een vergelijkende studie vanuit het standpunt van een chirurg zou een gelijke validiteit van beide modaliteiten kunnen aantonen (21). Interessant is dat uit de genoemde onderzoeken blijkt dat de detectie van metastasen in veranderd leverweefsel (vervetting/status na chemotherapie) wordt verminderd. In deze moeilijke gevallen geeft de CE-echografie de doorslaggevende informatie (22). Het praktische nadeel is de afhankelijkheid van de examinator.

Intraoperatieve echografie is de gouden standaardprocedure tijdens de operatie, er kunnen extra laesies worden gedetecteerd die de resectiestrategie kunnen veranderen (6). Ook al zijn er maar weinig ervaringen met intraoperatieve ultrasone sondes die contrastverbetering kunnen doen, toch gaan we uit van een voordeel van het gebruik van echografie met contrastmiddel (23) in de operatiekamer. De tot nu toe gepubliceerde gegevens zijn niet voldoende voor een gegarandeerd bewijs.

Naar onze mening is het noodzakelijk om een ​​prospectieve studie uit te voeren waarbij alle beschikbare state-of-the-art beeldvormingsmethoden worden vergeleken en de intraoperatieve contrastversterkte echografie wordt toegevoegd om het effect ervan te valideren.

In tijden van beperkte middelen wordt het met veel verschil in kosten voor de beeldvormingsmodaliteiten steeds belangrijker om voor deze complexe patiënten een optimale stadiëring te definiëren die tegelijkertijd voldoende waarde heeft voor de chirurg om door te gaan met een operatie.

3. Opzet Het onderzoek is opgevat als een prospectief, monocentrisch en gecontroleerd observatieonderzoek.

4. Primaire eindpunten: de detectie van de levermetastasen intraoperatief en de vergelijking met de preoperatieve informatie. Secundaire eindpunten: vergelijking van de detectiepercentages van alle beeldvormingsmethoden, vergelijking van de gevoeligheid van alle beeldvormingsmethoden en vergelijking van de specificiteit van alle beeldvormingsmethoden.

5. Caseloadbespreking en statistische analyse: Als primair streefcijfer wordt het aantal metastasen dat tijdens de operatie met echografie en CT/MRI wordt vastgesteld, in aanmerking genomen.

Aangetoond moet worden dat het gemiddeld aantal levermetastasen dat is opgespoord met de twee procedures CE-IOUS en CT/MRI verschillend is. Gemiddeld detecteert de CE-IOUS-methode voor het patiëntenmonster 1,95 metastasen, de preoperatieve detecteert 1,54 metastasen met behulp van CT/MRI.

De standaarddeviatie tussen de gedetecteerde metastasen is 1,10.

De nul- en alternatieve hypothese van de kernvraag is:

H0: de twee procedures CE-IOUS en CT/MRI detecteren hetzelfde aantal metastasen, H1: CE-IOUS en CT/MRI detecteren ongelijke aantallen metastasen. Aangenomen wordt dat de CE-IOUS-methode succesvoller is in het opsporen van de metastasen. Om de tweezijdige vraag te testen wordt een gepaarde T-toets gebruikt met een gemiddeld verschil van 0 ten opzichte van het absolute detectiegetal op een significantieniveau van 5% met een statistische power van 90%.

Om het verschil tussen de twee methoden te kunnen bewijzen, moeten 78 patiënten worden geëvalueerd. Met betrekking tot het percentage uitvallers van 20% werden 98 patiënten geworven.

6. Patiëntenpopulatie: 98 patiënten zouden in deze studie moeten worden opgenomen. Werking en uitvoering: in het eerste contact leggen we onze patiënten het onderzoeksplan uit. De casus wordt besproken op onze interdisciplinaire tumorconferentie. De volgende stap is beeldvorming met CT-abdomen en echografie met contrastmiddel. Gegevens van de CT worden afgewerkt voor een 3D operatieplanning.

In de volgende stap voeren we een MRI van de lever uit. Preoperatief worden alle beeldvormingsmethoden met elkaar vergeleken. Zo plannen we een operatieve strategie. Intraoperatief wordt de reguliere echografie aangevuld met contrastmiddelen (dit leidt tot een verlenging van de operatieduur van 4 uur met 10 minuten. Daarna voeren we de leverresectie uit.

Gegevens van alle beeldvormingstechnieken met betrekking tot detectie van metastasen, soortafbakening van de laesie, preoperatieve resectiestrategieën alsook intraoperatieve veranderingen van de resectiestrategieën zullen in een databank worden verzameld. Patiënten worden direct na ontslag uit het ziekenhuis verzorgd. Daarom worden ze elk half jaar naar onze speciale raadpleging gestuurd. De verkregen gegevens worden vervolgens getoetst op statistische significantie en vervolgens geëvalueerd (MS Excel, SPSS). De resultaten zullen in de medische literatuur worden gepubliceerd.

Voor het parcours zijn we van plan om de gegevens van patiënten te gebruiken in een periode van 18 maanden. Ons ziekenhuis voert jaarlijks zo'n 80 leverresecties uit, waardoor we 98 patiënten met darmmetastasen zouden moeten kunnen opvangen. Met dit bedrag kunnen we een zinvolle analyse krijgen.

7. Er zijn risico's en extra belasting voor patiënten door de extra toediening van contrastmiddelen tijdens MRI-beeldvorming. Er is een mogelijkheid dat het leidt tot ernstige reactie van het lichaam (<1:100.000) die medicinaal behandeld kunnen worden.

Naar onze mening is er geen risico vanwege de verlenging van de ongeveer 4 uur durende operatie gedurende 10 minuten vanwege de echografie met contrastmiddelen. Dit komt door de chirurgische morbiditeit door leverresectie, niet door de procedure van de echografie.

8. Mogelijk voordeel voor de patiënt: Met de mogelijkheid van een optimale stadiëringsvolgorde met hoge betrouwbaarheid met behulp van de huidige beeldvormingsmethoden, kunnen niet alleen steeds meer patiënten profiteren van therapeutische maatregelen met een hoge kans op genezing, maar velen kunnen ook worden gespaard van onnodige operaties.

In de medische literatuur is er nog steeds een controversiële discussie over de ideale beeldvormende modaliteit bij leverchirurgie. Hier stuiten verschillende gezichtshoeken op hetzelfde probleem (chirurgisch/radiologisch beeld), zowel de beschikbaarheid van methoden (CT/MRI) als hun kosten. Voor de voortgang van de steeds complexere en interdisciplinair gestempelde behandelstrategieën van colorectale levermetastasen is het van vitaal belang om een ​​betrouwbare beeldvormingsmethode te gebruiken en respectievelijk voor een hoge significantie een combinatie van methoden. De intra-operatieve echografie met contrastmiddelen belooft een aanzienlijk voordeel bij het opsporen van laesies die tot nu toe niet zijn ontdekt. In de toekomst kunnen patiënten er veel baat bij hebben en dus een betere prognose krijgen. De tot nu toe bestaande gegevens zijn niet toereikend. Daarom is het vanuit ons oogpunt erg belangrijk om de vergelijkende afweging van alle modaliteiten te overwegen.

9. Abruptiecriteria herroeping van overeenstemming van aanwezigheid van een spoor door de patiënt en factoren die een chirurgische ingreep niet toestaan.

10. Vrijwillige deelname en herroeping van de overeenkomst De deelname van de patiënt aan dit project is vrijwillig. De beslissing om al dan niet deel te nemen, doet geen afbreuk aan het recht op sanitaire bescherming of andere verworvenheden. De beslissing om al dan niet deel te nemen heeft geen invloed op de gezondheidsclaim of andere diensten waarop de patiënten recht hebben. De patiënten doen op geen enkele manier afstand van hun wettelijke aanspraken of rechten door deel te nemen aan deze studie. Wanneer de patiënten een beslissing nemen om deel te nemen, krijgen ze de bevoegdheid om hun toestemming in te trekken of in te trekken en hun deelname af te breken.

11. Ethische basis van deze studie wordt uitgevoerd volgens de verklaring van de 18e medische wereldvereniging van Helsinki, Finland 1964 en de latere herzieningen. De studie zal worden voorgelegd aan de ethische commissie van Hamburg voor loopbaanjuridisch advies. Eventuele latere wijzigingen zullen ter beoordeling worden voorgelegd aan de ethische commissie.

12. Gegevensprivacy die zijn verzameld volgens de toestemming van de patiënt, met name resultaten, liggen ten grondslag aan discretie en de toewijzing van gegevensprivacy. Ze zullen worden opgenomen en opgeslagen op papier en op een gegevensdrager in de Asklepios-kliniek Barmbek, afdeling algemene en viscerale chirurgie. Het gebruik van deze gegevens gebeurt pseudoniem. Een overdracht van de gegevens voor onderzoeksdoeleinden zal ook pseudoniem gebeuren. Dezelfde regel geldt voor publicatie van de studie- en wetenschappelijke resultaten.

Deze patiënten hebben het recht om informatie te vragen over hun persoonsgegevens en eventuele persoonlijke resultaten. In voorkomend geval neemt het hoofd van de studie of de wetenschappelijk manager de beslissing.

(Het vastleggen en bewaren van de gegevens vindt plaats voor een periode van tien jaar.) In geval van intrekking van de toestemming zullen de reeds verzamelde gegevens in dit formaat verder worden gebruikt.

De Literatuur is te vinden onder Citaties