Detektionsfrekvens av levermetastaser med kontrastförstärkt intraoperativt ultraljud jämfört med vanlig bildbehandling (CEIOUS-Liver)

1. Inledning: Kirurgisk resektion av kolorektala levermetastaser är den enda botande behandlingen för dessa patienter (1). Eftersom en stor del av dessa patienter får diagnosen på en tekniskt oupplöslig stadion, får de flesta patienter primärt kemoterapi för att nå en sekundär resektion (2). Speciellt för denna grupp av patienter är en effektiv preoperativ stadieindelning nödvändig för att veta det exakta antalet och platsen för levermetastaserna. Standardavbildning är abdominal CT med kontrastmedel, på senare tid är det också möjligt att skapa en 3D-analys baserad på vaskulatoriska territorier ur 2D-data (3) (4). Alternativt kan MRT-avbildning också användas, men på grund av dess brist på avbildning av vaskulär anatomi är den endast delvis lämpad för kirurgisk planering och resektion. Vid det här laget har den kontrastförstärkta sonografin utvecklats ytterligare och kan användas för värdighetsutvärdering av skador. Beroende på examinator kan den ge mycket användbar information (5). Eftersom det intraoperativa ultraljudet är den mest känsliga och specifika diagnostiska proceduren (6), verkar den intraoperativa användningen av kontrastmedelsultraljud tyda på sig själv. Eftersom de nödvändiga ultraljudssonderna inte var tillgängliga förrän nu, har endast ett fåtal erfarenheter gjorts ännu (7).

Syftet med studien är att jämföra värdet av alla beskrivna metoder med tanke på detektionsfrekvensen av kolorektala metastaser, inklusive det nu tillgängliga intraoperativa cm-ultraljudet. Från jämförelsen av alla moderna metoder (64-linjers dubbelhelix CT, 3D virtuell operationsplanering, 3 tesla Primovist-MRI, pre- och intraoperativ kontrastförstärkt sonografi) strävar vi efter att få en tillförlitlig rekommendation för den preoperativa nödvändiga stadieindelningen.

1. Bakgrund: forskningsläge/ vetenskapligt argument/ ledande fråga Under de senaste 20 åren har operationen av kolorektala levermetastaser utvecklats mycket (8,9,10,11). I centra kan även komplexa operationer göras med en mortalitet på 0,1 % och med en sjuklighet på 15 %. Idag är varken antalet, eller lokaliseringen av metastaser eller en extrahepatisk tumörtillväxt avgörande för en resektion, utan faktum, om det finns möjlighet till fullständig tumörexcision (12). Speciellt på grund av vidareutvecklingen av neoadjuvant (13) och adjuvant (14) kemoterapeutika å ena sidan och den tekniska utvecklingen (portalembolisering (15), tvågångsresektion (16), virtuell operationsplanering (4), navigerad operation ( 17)) ökade å andra sidan antalet patienter som blir resekterbara sekundärt.

Efterfrågan på preoperativ bildbehandling ökade med den tekniska och terapeutiska utvecklingen. I kirurgiskt och tekniskt perspektiv är CT-avbildning av buken fortfarande standard vid operationsplanering, eftersom den goda vaskulära anatomiavbildningen, förutom tumöravbildningen, möjliggör en kirurgisk strategi (5). Idag kan 2D CT-data användas för att skapa en 3D-avbildning av levern och dess vaskularisering för att planera en virtuell operation som gynnar särskilt de mest komplexa operationerna (18). På grund av den tydligt bättre upplösningen av en lesion har MRT-avbildning av levern stor betydelse i litteraturen och ger radiologer en högre kvalitet på sin diagnos (19), men det underlättar inte nödvändigtvis operationsplaneringen för kirurgen (20). En jämförande studie i kirurgersynpunkt skulle kunna visa att båda modaliteterna är lika giltiga (21). Intressant nog visade de nämnda studierna att detektionen av metastaser i förändrad levervävnad (fettdegeneration/status efter kemoterapi) minskar. I dessa svåra fall ger CE-sonografin den avgörande informationen (22). Den praktiska nackdelen är beroendet av examinator.

Intraoperativ sonografi är guldstandardingreppet under operationen, ytterligare skador kan upptäckas som kan ändra resektionsstrategin (6). Även om det bara finns ett fåtal erfarenheter av intraoperativa ultraljudssonder som kan göra kontrastförstärkning, antar vi en fördel med användning av kontrastmedelsonografi (23) i operationssalen. De ännu publicerade uppgifterna räcker inte för ett säkerställt bevis.

Enligt vår synvinkel är det nödvändigt att genomföra en prospektiv studie som jämför alla tillgängliga toppmoderna bildbehandlingsmetoder och lägger till det intraoperativa kontrastförstärkta ultraljudet för att validera dess effekt.

I tider av begränsade resurser blir det allt viktigare med stor skillnad i kostnaden för bildbehandlingsmodaliteterna att definiera en optimal stadieindelning för dessa komplexa patienter som samtidigt har tillräckligt med värde för att kirurgen ska kunna gå vidare med en operation.

3. Design Studien är tänkt som en prospektiv, monocentrisk och kontrollerad observationsstudie.

4. Primära slutpunkter: detektering av levermetastaser intraoperativt och jämförelse med preoperativ information. Sekundära endpoints: jämförelse av detektionshastigheterna för alla avbildningsmetoder, jämförelse av känsligheten för alla avbildningsmetoder och jämförelse av specificiteten för alla avbildningsmetoder.

5. Fallbelastningsdiskussion och statistisk analys: Som primär målsiffra beaktas antalet metastaser som upptäckts under operationen med hjälp av ultraljud och CT/MRT.

Det måste visas att det genomsnittliga antalet levermetastaser som har upptäckts med de två procedurerna CE-IOUS och CT/MRI är olika. I genomsnitt detekterar CE-IOUS-metoden för patientprovet 1,95 metastaser, före operationen detekterar 1,54 metastaser med CT/MRT.

Standardavvikelsen mellan detekterade metastaser är 1,10.

Noll- och alternativhypotesen för nyckelfrågan är:

H0: de två procedurerna CE-IOUS och CT/MRI upptäcker samma antal metastaser, H1: CE-IOUS och CT/MRI upptäcker olika antal metastaser. Det har antagits att CE-IOUS-metoden är mer framgångsrik vid upptäckt av metastaserna. För att testa den tvåsidiga frågan kommer ett parat T-test med en genomsnittlig skillnad på 0 avseende det absoluta detektionstalet på en signifikansnivå på 5% med en statistisk styrka på 90% att användas.

För att kunna bevisa skillnaden mellan de två metoderna måste ett antal av 78 patienter utvärderas. När det gäller andelen 20 % avhopp rekryterades 98 patienter.

6. Patientpopulation: 98 patienter förväntas inkluderas i denna studie. Drift och utförande: i den första kontakten kommer vi att förklara forskningsplanen för våra patienter. Fallet kommer att diskuteras på vår tvärvetenskapliga tumörkonferens. Nästa steg är bildtagning med CT-abdomen och kontrastmedelsonografi. Data från CT kommer att färdigställas för en 3D operationsplanering.

I nästa steg gör vi en MRT av levern. Preoperativt kommer alla avbildningsmetoder att jämföras. Därför planerar vi en operativ strategi. Intraoperativt kommer den vanliga sonografin att kompletteras med kontrastmedel (detta leder till en förlängning av den 4 timmar långa operationen med 10 minuter. Efteråt genomför vi leverresektionen.

Data för alla avbildningstekniker med avseende på detektion av metastaser, artavgränsning av lesionen, preoperativa resektionsstrategier samt intraoperativa förändringar av resektionsstrategierna kommer att samlas in i en databas. Patienterna kommer att ges vård direkt efter att de skrivits ut. Därför kommer de var sjätte månad att skickas till vår särskilda konsultation. Datan vi får kommer därefter att testas för statistisk signifikans och kommer sedan att utvärderas (MS Excel, SPSS). Resultaten kommer att publiceras i medicinsk litteratur.

För spåret planerar vi att använda data från patienter under en period av 18 månader. Vårt sjukhus gör cirka 80 leverresektioner varje år, så vi borde kunna samla in 98 patienter med kolorektala metastaser. Med detta belopp kan vi få en meningsfull analys.

7. Det finns risker och ytterligare påfrestningar för patienterna genom ytterligare administrering av kontrastmedel under MRT-avbildning. Det finns en möjlighet att det leder till en allvarlig reaktion av kroppen (<1:100 000) som kan behandlas medicinskt.

Enligt vår åsikt finns det ingen risk på grund av förlängningen av den cirka 4 timmar långa operationen i 10 minuter på grund av kontrastmedelsljudsundersökningen. Detta beror på den kirurgiska sjukligheten vid leverresektion, inte på grund av sonografin.

8. Möjlig nytta för patienten: Med möjligheten att ha en optimal iscensättningssekvens med hög tillförlitlighet med hjälp av dagens bildbehandlingsmetoder kan inte bara fler och fler patienter dra nytta av terapeutiska åtgärder med höga chanser att bota utan många kan också besparas från onödiga operationer.

I den medicinska litteraturen finns det fortfarande en kontroversiell diskussion om den ideala bildbehandlingsmodaliteten vid leverkirurgi. Här möter olika synvinklar samma problem (kirurgisk/radiologisk syn) både tillgången på metoder (CT/MRT) och deras kostnader. För att utveckla de alltid mer komplexa och tvärvetenskapliga stämplade behandlingsstrategierna för kolorektala levermetastaser är det viktigt att använda en tillförlitlig avbildningsmetod respektive för hög signifikans en kombination av metoder. Den intraoperativa sonografin av kontrastmedel lovar en betydande fördel vid upptäckt av skador som hittills inte har upptäckts. I framtiden kan patienterna ha mycket nytta av det och därmed få en bättre prognos. De hittills befintliga uppgifterna är inte tillräckliga. Därför, från vår synvinkel, är det mycket viktigt att överväga jämförande övervägande av alla modaliteter.

9. Avbrottskriterier återkallande av överensstämmelse med närvaro av ett spår genom patienten och faktorer som inte tillåter ett kirurgiskt ingrepp.

10. Frivillig närvaro och bestridande av överenskommelsen. Patientens närvaro i detta projekt är frivillig. Beslutet om att delta eller inte, inkräktar inte på rätten till sanitärt skydd eller andra prestationer. Beslutet om att delta eller inte ingriper inte med hälsoskyddsanspråket eller andra tjänster som patienterna har rätt till. Patienterna fördömer inte på något sätt sina juridiska anspråk eller rättigheter genom att delta i denna studie. När patienterna fattar ett beslut om att delta ges de befogenhet att dra tillbaka eller återkalla sitt samtycke och avbryta sitt deltagande.

11. Den etiska grunden för denna studie är utförd enligt deklarationen från den 18:e världsläkarföreningen i Helsingfors, Finland 1964 och de senare revisionerna. Studien kommer att presenteras för den etiska kommittén i Hamburg för karriärjuridisk rådgivning. Eventuella efterföljande ändringar kommer att presenteras för den etiska kommittén för bedömning.

12. Datasekretess som har samlats in i enlighet med patientens samtycke, särskilt resultat, ligger till grund för diskretion och tilldelningen av datasekretess. De kommer att spelas in och sparas i pappersformat och datamedium på Asklepioskliniken Barmbek, avdelningen för allmän och visceral kirurgi. Användningen av dessa uppgifter sker pseudonymt. En överföring av uppgifterna för forskningsändamål kommer också att ske pseudonymt. Samma regel gäller för publicering av studie- och vetenskapliga resultat.

Dessa patienter har rätt att kräva information om sina personuppgifter och eventuella personliga resultat. I tillämpliga fall fattar studiechefen eller den vetenskapliga chefen beslutet.

(Registreringen och lagringen av uppgifterna kommer att ske under en period av tio år.) I händelse av återkallande av samtycke kommer de redan insamlade uppgifterna att användas vidare i detta format.

Litteraturen finns under Citations