Tasso di rilevamento delle metastasi epatiche con ultrasuoni intraoperatori con contrasto migliorato rispetto all'imaging regolare (CEIOUS-Liver)

1. Introduzione: La resezione chirurgica delle metastasi epatiche colorettali è l'unica terapia curativa per questi pazienti (1). Poiché la maggior parte di questi pazienti viene diagnosticata in uno stadio tecnico irresecabile, la maggior parte dei pazienti riceve prima una chemioterapia per raggiungere una resezione secondaria (2). Soprattutto per questo gruppo di pazienti è necessaria un'efficace stadiazione preoperatoria per conoscere il numero esatto e la localizzazione delle metastasi epatiche. L'imaging standard è la TC addominale con mezzo di contrasto, ultimamente è anche possibile creare un'analisi 3D basata sui territori vascolari dai dati 2D (3) (4). In alternativa, è possibile utilizzare anche l'imaging MRI, ma a causa della sua carenza nell'imaging dell'anatomia vascolare è adatto solo in parte per la pianificazione chirurgica e la resezione. Ormai l'ecografia con mezzo di contrasto è stata ulteriormente sviluppata e può essere utilizzata per la valutazione della dignità delle lesioni. A seconda dell'esaminatore può fornire informazioni molto utili (5). Poiché l'ecografia intraoperatoria è la procedura diagnostica più sensibile e specifica (6), l'uso intraoperatorio dell'ecografia con mezzo di contrasto sembra suggerire se stesso. Poiché le sonde ultrasoniche necessarie non erano disponibili fino ad ora, sono state fatte solo poche esperienze (7).

Scopo dello studio è quello di confrontare il valore di tutti i metodi descritti considerando il tasso di rilevazione delle metastasi colorettali, compreso il cm-ecografia intraoperatoria ormai disponibile. Dal confronto di tutti i metodi moderni (TC a doppia elica a 64 linee, pianificazione dell'operazione virtuale 3D, 3 tesla Primovist-MRI, ecografia con mezzo di contrasto pre e intraoperatorio) miriamo a ottenere una raccomandazione affidabile per la stadiazione preoperatoria necessaria.

1. Contesto: stato della ricerca/argomentazione scientifica/domanda principale Negli ultimi 20 anni, la chirurgia delle metastasi epatiche colorettali si è molto sviluppata (8,9,10,11). Nei centri si possono fare anche interventi complessi con una mortalità dello 0,1% e con una morbilità del 15%. Oggi, non è decisivo per una resezione né il numero, né la localizzazione delle metastasi o una crescita tumorale extraepatica, ma il fatto, se esiste la possibilità di una completa escissione del tumore (12). Soprattutto a causa dell'ulteriore sviluppo della chemioterapia neoadiuvante (13) e adiuvante (14) da un lato e dello sviluppo tecnico (embolizzazione portale (15), resezione a due tempi (16), pianificazione dell'operazione virtuale (4), chirurgia navigata ( 17)) d'altra parte ha allargato il numero di pazienti resecabili secondariamente.

La richiesta di imaging preoperatorio è aumentata con gli sviluppi tecnici e terapeutici. Nella prospettiva chirurgica e tecnica l'imaging TC dell'addome è ancora standard nella pianificazione dell'intervento chirurgico, perché oltre all'imaging del tumore, il buon imaging dell'anatomia vascolare consente una strategia chirurgica (5). Oggi, i dati TC 2D possono essere utilizzati per creare un'immagine 3D del fegato e della sua vascolarizzazione per pianificare una chirurgia virtuale a vantaggio soprattutto degli interventi chirurgici più complessi (18). A causa della netta migliore risoluzione di una lesione, l'imaging MRI del fegato ha un alto significato in letteratura e consente ai radiologi una maggiore qualità della loro diagnosi (19), ma non facilita necessariamente la pianificazione dell'intervento per il chirurgo (20). Uno studio comparativo dal punto di vista dei chirurghi potrebbe mostrare una pari validità di entrambe le modalità (21). È interessante notare che gli studi menzionati hanno dimostrato che la rilevazione di metastasi nel tessuto epatico alterato (degenerazione grassa/stato post chemioterapia) è ridotta. In questi casi difficili l'ecografia CE fornisce le informazioni decisive (22). Lo svantaggio pratico è la dipendenza dall'esaminatore.

L'ecografia intraoperatoria è la procedura gold standard durante l'operazione, possono essere rilevate ulteriori lesioni che possono modificare la strategia di resezione (6). Anche se ci sono solo poche esperienze con sonde ultrasoniche intraoperatorie che sono in grado di fare l'aumento del contrasto, assumiamo un vantaggio dell'uso dell'ecografia con mezzo di contrasto (23) in sala operatoria. I dati ancora pubblicati non sono sufficienti per una prova certa.

Dal nostro punto di vista è necessario effettuare uno studio prospettico confrontando tutti i metodi di imaging allo stato dell'arte disponibili e aggiungendo l'ultrasuono con mezzo di contrasto intraoperatorio per convalidarne l'effetto.

In tempi di risorse limitate diventa sempre più importante con molta differenza nei costi per le modalità di imaging definire una stadiazione ottimale per questi pazienti complessi che allo stesso tempo abbia un valore sufficiente per il chirurgo per procedere con un'operazione.

3. Disegno Lo Studio è concepito come uno studio osservazionale prospettico, monocentrico e controllato.

4. Endpoint primari: il rilevamento delle metastasi epatiche intraoperatorie e il confronto con le informazioni preoperatorie. Endpoint secondari: confronto dei tassi di rilevamento di tutti i metodi di imaging, confronto della sensibilità di tutti i metodi di imaging e confronto della specificità di tutti i metodi di imaging.

5. Discussione del carico di lavoro e analisi statistica: come cifra target primaria viene preso in considerazione il numero di metastasi rilevate durante l'operazione mediante ultrasuoni e TC/MRI.

Va dimostrato che il numero medio delle metastasi epatiche che sono state rilevate utilizzando le due procedure CE-IOUS e TC/MRI sono differenti. In media utilizzando il metodo CE-IOUS per il campione del paziente rileva 1,95 metastasi, il pre-intervento rileva 1,54 metastasi utilizzando TC/MRI.

La deviazione standard tra le metastasi rilevate è 1,10.

L'ipotesi nulla e alternativa della domanda chiave è:

H0: le due procedure CE-IOUS e TC/MRI rilevano lo stesso numero di metastasi, H1: CE-IOUS e TC/MRI rilevano un numero disuguale di metastasi. Si presume che il metodo CE-IOUS abbia più successo nel rilevamento delle metastasi. Per testare la domanda a due code verrà utilizzato un test T accoppiato con una differenza media di 0 rispetto al numero di rilevamento assoluto su un livello di significatività del 5% con una potenza statistica del 90%.

Per poter dimostrare la differenza tra i due metodi è necessario valutare un numero di 78 pazienti. Rispetto al tasso del 20% di abbandoni, sono stati reclutati 98 pazienti.

6. Popolazione di pazienti: 98 pazienti dovrebbero essere inclusi in questo studio. Funzionamento ed esecuzione: nel primo contatto spiegheremo ai nostri pazienti il ​​piano di ricerca. Il caso sarà discusso alla nostra conferenza interdisciplinare sul tumore. Il passo successivo è l'imaging con l'addome CT e l'ecografia con mezzo di contrasto. I dati della TAC saranno rifiniti per una pianificazione chirurgica 3D.

Nella fase successiva eseguiamo una risonanza magnetica del fegato. Prima dell'intervento saranno confrontati tutti i metodi di imaging. Pianifichiamo quindi una strategia operativa. Intraoperatorio l'ecografia regolare sarà integrata da mezzi di contrasto (questo porta a un'estensione dell'intervento chirurgico di 4 ore di 10 minuti. Successivamente eseguiamo la resezione epatica.

I dati di tutte le tecniche di imaging relative al rilevamento delle metastasi, alla delineazione delle specie della lesione, alle strategie di resezione preoperatoria e ai cambiamenti intraoperatori delle strategie di resezione saranno raccolti in un database. I pazienti riceveranno assistenza subito dopo la dimissione. Pertanto, ogni sei mesi saranno inviati alla nostra consulenza speciale. I dati che otteniamo saranno successivamente testati per significatività statistica e saranno quindi valutati (MS Excel, SPSS). I risultati saranno pubblicati nella letteratura medica.

Per il percorso, prevediamo di utilizzare i dati dei pazienti in un periodo di 18 mesi. Il nostro ospedale effettua circa 80 resezioni epatiche ogni anno quindi dovremmo essere in grado di raccogliere 98 pazienti con metastasi colorettali. Con questo importo possiamo ottenere un'analisi significativa.

7. La somministrazione aggiuntiva di mezzi di contrasto durante l'imaging MRI comporta rischi e sforzi aggiuntivi per i pazienti. C'è la possibilità che porti a una grave reazione del corpo (<1:100.000) che può essere trattato medicinale.

A nostro avviso, non vi è alcun rischio dovuto all'allungamento dell'intervento chirurgico di circa 4 ore per 10 minuti a causa dell'ecografia con mezzo di contrasto. Ciò è dovuto alla morbilità chirurgica della resezione epatica, non a causa della procedura dell'ecografia.

8. Possibile vantaggio per il paziente: con la possibilità di avere una sequenza di stadiazione ottimale con elevata affidabilità utilizzando i metodi di imaging odierni, non solo un numero sempre maggiore di pazienti può beneficiare di misure terapeutiche con elevate possibilità di cura, ma molti potrebbero anche essere risparmiati da interventi chirurgici non necessari.

Nella letteratura medica c'è ancora una discussione controversa sulla modalità di imaging ideale nella chirurgia epatica. Qui, diversi angoli di vista incontrano lo stesso problema (vista chirurgica/radiologica) sia la disponibilità di metodi (CT/MRI) che i loro costi. Per il progresso delle sempre più complesse e interdisciplinari strategie terapeutiche stampate delle metastasi epatiche del colon-retto è fondamentale utilizzare un metodo di imaging affidabile e, rispettivamente, per un'elevata significatività, una combinazione di metodi. L'ecografia con mezzo di contrasto intraoperatorio promette un vantaggio significativo nel rilevamento di lesioni che non sono state finora rilevate. In futuro i pazienti potrebbero trarne grandi benefici e quindi ottenere una prognosi migliore. I dati finora esistenti non sono sufficienti. Pertanto, dal nostro punto di vista, è molto importante considerare la considerazione comparativa di tutte le modalità.

9. Criteri di interruzione della revoca dell'accordo di frequentazione di un percorso attraverso il paziente e fattori che non consentono un intervento chirurgico.

10. Partecipazione volontaria e revoca dell'accordo La partecipazione del paziente a questo progetto è volontaria. La decisione di partecipare o meno non interferisce con il diritto alla protezione sanitaria o ad altre conquiste. La decisione di partecipare o meno non interviene sulla domanda di tutela della salute o su altri servizi a cui i pazienti hanno diritto. I pazienti non denunciano in alcun modo le loro rivendicazioni o diritti legali prendendo parte a questo studio. Quando i pazienti decidono di partecipare, gli viene concesso il potere di ritirare o revocare il proprio consenso e interrompere la loro partecipazione.

11. La base etica di questo studio è effettuata secondo la dichiarazione della 18esima associazione medica mondiale di Helsinki, Finlandia 1964 e le revisioni successive. Lo studio sarà presentato al comitato etico di Amburgo per la consulenza legale in materia di carriera. Eventuali modifiche successive saranno sottoposte alla valutazione del Comitato Etico.

12. La privacy dei dati che sono stati raccolti in base al consenso del paziente, in particolare i risultati, sono alla base della discrezione e dell'assegnazione della privacy dei dati. Saranno registrati e salvati in formato cartaceo e supporto dati nella clinica Asklepios Barmbek, dipartimento di chirurgia generale e viscerale. L'utilizzo di questi dati avviene in modo pseudonimo. Anche la trasmissione dei dati per scopi di ricerca avverrà in forma pseudonima. La stessa regola si applica alla pubblicazione dello studio e dei risultati scientifici.

Questi pazienti hanno il diritto di richiedere informazioni sui loro dati personali e sui possibili risultati personali. Se del caso, la decisione sarà presa dal capo dello studio o dal responsabile scientifico.

(La registrazione e il salvataggio dei dati avverrà per un periodo di dieci anni.) In caso di revoca del consenso i dati già raccolti verranno ulteriormente utilizzati in tale formato.

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