Erkennungsrate von Lebermetastasen mit kontrastmittelverstärktem intraoperativem Ultraschall im Vergleich zur regulären Bildgebung (CEIOUS-Liver)

1. Einleitung: Die chirurgische Resektion kolorektaler Lebermetastasen ist für diese Patienten die einzige kurative Therapie (1). Da bei einem Großteil dieser Patienten die Diagnose in einem technisch inoperablen Stadium gestellt wird, erhalten die meisten Patienten zunächst eine Chemotherapie, um eine sekundäre Resektion zu erreichen (2). Gerade für diese Patientengruppe ist ein effektives präoperatives Staging erforderlich, um die genaue Anzahl und Lage der Lebermetastasen zu kennen. Standardbildgebung ist die Abdomen-CT mit Kontrastmittel, neuerdings ist es auch möglich, aus den 2D-Daten eine 3D-Analyse auf Basis von Gefäßterritorien zu erstellen (3) (4). Alternativ kann auch die MRT-Bildgebung verwendet werden, die jedoch aufgrund ihrer mangelnden Darstellung der Gefäßanatomie nur bedingt für die chirurgische Planung und Resektion geeignet ist. Mittlerweile ist die kontrastmittelverstärkte Sonographie weiterentwickelt und kann zur Dignitätsbeurteilung von Läsionen eingesetzt werden. Je nach Prüfer kann es sehr nützliche Informationen liefern (5). Da der intraoperative Ultraschall das sensitivste und spezifischste diagnostische Verfahren darstellt (6), liegt der intraoperative Einsatz des Kontrastmittelultraschalls nahe. Da die notwendigen Ultraschallsonden bisher nicht verfügbar waren, liegen bisher nur wenige Erfahrungen vor (7).

Ziel der Studie ist es, die Wertigkeit aller beschriebenen Methoden hinsichtlich der Erkennungsrate kolorektaler Metastasen zu vergleichen, einschließlich des inzwischen verfügbaren intraoperativen cm-Ultraschalls. Aus dem Vergleich aller modernen Methoden (64-Zeilen-Doppelhelix-CT, 3D-virtuelle Operationsplanung, 3-Tesla-Primovist-MRT, prä- und intraoperative kontrastmittelverstärkte Sonographie) streben wir eine verlässliche Empfehlung für das präoperativ notwendige Staging an.

1. Hintergrund: Stand der Forschung/wissenschaftliche Argumentation/Leitfrage In den letzten 20 Jahren hat sich die Chirurgie kolorektaler Lebermetastasen stark weiterentwickelt (8,9,10,11). In Zentren können selbst komplexe Operationen mit einer Mortalität von 0,1 % und einer Morbidität von 15 % durchgeführt werden. Ausschlaggebend für eine Resektion sind heute weder die Anzahl noch die Lokalisation von Metastasen oder einem extrahepatischen Tumorwachstum, sondern die Tatsache, ob die Möglichkeit einer vollständigen Tumorentfernung besteht (12). Insbesondere aufgrund der Weiterentwicklung neoadjuvanter (13) und adjuvanter (14) Chemotherapeutika einerseits und der technischen Entwicklung (Portalembolisation (15), zweimalige Resektion (16), virtuelle Operationsplanung (4), navigierte Chirurgie ( 17)) hingegen erhöhte die Zahl der Patienten, die sekundär resektabel wurden.

Mit der technischen und therapeutischen Entwicklung stiegen auch die Anforderungen an die präoperative Bildgebung. In chirurgischer und technischer Hinsicht ist die CT-Bildgebung des Abdomens immer noch Standard in der Operationsplanung, da neben der Tumorbildgebung auch die gute Darstellung der Gefäßanatomie eine chirurgische Strategie ermöglicht (5). Heutzutage können 2D-CT-Daten verwendet werden, um eine 3D-Bildgebung der Leber und ihrer Vaskularisierung zu erstellen und so eine virtuelle Operation zu planen, die insbesondere den komplexesten Operationen zugute kommt (18). Aufgrund der deutlich besseren Auflösung einer Läsion hat die MRT-Bildgebung der Leber in der Literatur einen hohen Stellenwert und ermöglicht Radiologen eine höhere Qualität ihrer Diagnose (19), erleichtert aber nicht zwingend die Operationsplanung für den Chirurgen (20). Eine vergleichende Studie aus Sicht des Chirurgen könnte eine gleichwertige Validität beider Modalitäten zeigen (21). Interessanterweise zeigten die genannten Studien, dass die Erkennung von Metastasen in verändertem Lebergewebe (Verfettung/Status nach Chemotherapie) verringert ist. In diesen schwierigen Fällen liefert die CE-Sonographie die entscheidenden Informationen (22). Der praktische Nachteil ist die Abhängigkeit vom Prüfer.

Die intraoperative Sonographie ist der Goldstandard während der Operation, es können zusätzliche Läsionen erkannt werden, die die Resektionsstrategie ändern können (6). Auch wenn es nur wenige Erfahrungen mit intraoperativen Ultraschallsonden gibt, die eine Kontrastmittelanreicherung bewirken können, gehen wir von einem Vorteil des Einsatzes der Kontrastmittelsonographie (23) im Operationssaal aus. Für einen gesicherten Beweis reichen die bisher veröffentlichten Daten nicht aus.

Aus unserer Sicht ist es notwendig, eine prospektive Studie durchzuführen, in der alle verfügbaren modernen Bildgebungsmethoden verglichen und der intraoperative kontrastverstärkte Ultraschall hinzugefügt wird, um dessen Wirkung zu validieren.

In Zeiten begrenzter Ressourcen wird es angesichts der großen Unterschiede bei den Kosten für die Bildgebungsmodalitäten immer wichtiger, ein optimales Staging für diese komplexen Patienten zu definieren, das gleichzeitig für den Chirurgen ausreichend Wert hat, um eine Operation durchzuführen.

3. Design Die Studie ist als prospektive, monozentrische und kontrollierte Beobachtungsstudie konzipiert.

4. Primäre Endpunkte: die intraoperative Erkennung der Lebermetastasen und der Vergleich mit den präoperativen Informationen. Sekundäre Endpunkte: Vergleich der Erkennungsraten aller bildgebenden Verfahren, Vergleich der Empfindlichkeit aller bildgebenden Verfahren und Vergleich der Spezifität aller bildgebenden Verfahren.

5. Fallzahlbesprechung und statistische Analyse: Als primäre Zielgröße wird die Anzahl der während der Operation mittels Ultraschall und CT/MRT festgestellten Metastasen berücksichtigt.

Es muss gezeigt werden, dass die durchschnittliche Anzahl der mit den beiden Verfahren CE-IOUS und CT/MRT nachgewiesenen Lebermetastasen unterschiedlich ist. Mit der CE-IOUS-Methode werden in der Patientenprobe durchschnittlich 1,95 Metastasen erkannt, vor der Operation werden mit CT/MRT 1,54 Metastasen erkannt.

Die Standardabweichung zwischen den erkannten Metastasen beträgt 1,10.

Die Null- und Alternativhypothese der Schlüsselfrage lautet:

H0: Die beiden Verfahren CE-IOUS und CT/MRT erkennen die gleiche Anzahl an Metastasen, H1: CE-IOUS und CT/MRT erkennen ungleiche Anzahl an Metastasen. Es wurde vermutet, dass die CE-IOUS-Methode bei der Detektion der Metastasen erfolgreicher ist. Um die zweiseitige Frage zu testen, wird ein gepaarter T-Test mit einer durchschnittlichen Differenz von 0 bezüglich der absoluten Erkennungszahl auf einem Signifikanzniveau von 5 % mit einer statistischen Aussagekraft von 90 % verwendet.

Um den Unterschied zwischen den beiden Methoden nachweisen zu können, müssen 78 Patienten ausgewertet werden. Im Hinblick auf die Abbrecherquote von 20 % wurden 98 Patienten rekrutiert.

6. Patientenpopulation: 98 Patienten sollen in diese Studie einbezogen werden. Durchführung und Durchführung: Im ersten Kontakt erklären wir unseren Patienten den Forschungsplan. Der Fall wird auf unserer interdisziplinären Tumorkonferenz besprochen. Der nächste Schritt ist die Bildgebung mittels CT-Abdomen und Kontrastmittel-Sonographie. Die Daten des CT werden für eine 3D-OP-Planung weiterverarbeitet.

Im nächsten Schritt führen wir ein MRT der Leber durch. Präoperativ werden alle bildgebenden Verfahren verglichen. Daher planen wir eine operative Strategie. Intraoperativ wird die reguläre Sonographie durch Kontrastmittel ergänzt (dies führt zu einer Verlängerung der 4-stündigen Operation um 10 Minuten). Anschließend führen wir die Leberresektion durch.

Daten aller bildgebenden Verfahren hinsichtlich Metastasenerkennung, Artabgrenzung der Läsion, präoperative Resektionsstrategien sowie intraoperative Änderungen der Resektionsstrategien werden in einer Datenbank gesammelt. Die Patienten werden unmittelbar nach ihrer Entlassung betreut. Deshalb werden sie alle sechs Monate zu unserer Spezialsprechstunde geschickt. Die gewonnenen Daten werden anschließend auf statistische Signifikanz geprüft und anschließend ausgewertet (MS Excel, SPSS). Die Ergebnisse werden in der medizinischen Fachliteratur veröffentlicht.

Für den Trail planen wir, die Daten von Patienten in einem Zeitraum von 18 Monaten zu nutzen. Unser Krankenhaus führt jedes Jahr etwa 80 Leberresektionen durch, daher sollten wir in der Lage sein, 98 Patienten mit kolorektalen Metastasen aufzunehmen. Mit diesem Betrag können wir eine aussagekräftige Analyse gewinnen.

7. Durch die zusätzliche Gabe von Kontrastmitteln während der MRT-Bildgebung entstehen Risiken und zusätzliche Belastungen für den Patienten. Es besteht die Möglichkeit, dass es zu einer schweren Reaktion des Körpers kommt (<1:100.000) die medikamentös behandelt werden können.

Durch die Verlängerung der ca. 4 Stunden dauernden Operation um 10 Minuten durch die Kontrastmittelsonographie besteht unseres Erachtens kein Risiko. Dies liegt an der chirurgischen Morbidität bei Leberresektionen und nicht am Verfahren der Sonographie.

8. Möglicher Nutzen für den Patienten: Mit der Möglichkeit, mit heutigen bildgebenden Verfahren eine optimale Stadieneinteilung mit hoher Zuverlässigkeit zu erreichen, können nicht nur immer mehr Patienten von therapeutischen Maßnahmen mit hohen Heilungsaussichten profitieren, sondern viele könnten auch von unnötigen Operationen verschont bleiben.

In der medizinischen Literatur wird immer noch kontrovers über die ideale Bildgebungsmodalität in der Leberchirurgie diskutiert. Hier stoßen unterschiedliche Sichtweisen auf das gleiche Problem (chirurgische/radiologische Sicht), sowohl hinsichtlich der Verfügbarkeit von Methoden (CT/MRT) als auch deren Kosten. Für die Weiterentwicklung der immer komplexeren und interdisziplinär geprägten Behandlungsstrategien kolorektaler Lebermetastasen ist der Einsatz eines zuverlässigen bildgebenden Verfahrens bzw. für eine hohe Aussagekraft einer Methodenkombination von entscheidender Bedeutung. Die intraoperative Kontrastmittelsonographie verspricht einen erheblichen Nutzen bei der Erkennung bisher nicht erkannter Läsionen. In Zukunft könnten Patienten davon stark profitieren und dadurch eine bessere Prognose erhalten. Die bisher vorliegenden Daten reichen nicht aus. Daher ist es aus unserer Sicht sehr wichtig, die vergleichende Betrachtung aller Modalitäten zu berücksichtigen.

9. Abbruchkriterien, Aufhebung der Einhaltung einer Spur durch den Patienten und Faktoren, die einen chirurgischen Eingriff nicht zulassen.

10. Freiwillige Teilnahme und Widerruf der Einwilligung Die Teilnahme des Patienten an diesem Projekt ist freiwillig. Die Entscheidung, teilzunehmen oder nicht, beeinträchtigt nicht das Recht auf Gesundheitsschutz oder andere Errungenschaften. Die Entscheidung über die Teilnahme oder Nichtteilnahme hat keinen Einfluss auf den Gesundheitsschutzanspruch oder andere Leistungen, auf die der Patient Anspruch hat. Die Patienten verzichten durch die Teilnahme an dieser Studie in keiner Weise auf ihre gesetzlichen Ansprüche oder Rechte. Wenn sich der Patient für eine Teilnahme entscheidet, wird ihm die Befugnis eingeräumt, seine Einwilligung zurückzuziehen oder zu widerrufen und die Teilnahme abzubrechen.

11. Die ethische Grundlage dieser Studie basiert auf der Erklärung des 18. Weltärztebundes von Helsinki, Finnland, 1964 und den späteren Überarbeitungen. Die Studie wird der Ethikkommission Hamburg zur berufsrechtlichen Beratung vorgelegt. Mögliche nachträgliche Änderungen werden der Ethikkommission zur Beurteilung vorgelegt.

12. Die im Einverständnis des Patienten erhobenen Daten, insbesondere Ergebnisse, unterliegen der Diskretion und der datenschutzrechtlichen Zuordnung. Sie werden in der Asklepios-Klinik Barmbek, Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, erfasst und in Papierform und Datenträger gespeichert. Die Nutzung dieser Daten erfolgt pseudonym. Eine Übermittlung der Daten zu Forschungszwecken erfolgt ebenfalls pseudonym. Das Gleiche gilt für die Veröffentlichung der Studien- und wissenschaftlichen Ergebnisse.

Diese Patienten haben das Recht, Auskunft über ihre persönlichen Daten und mögliche persönliche Ergebnisse zu verlangen. Gegebenenfalls trifft der Studienleiter oder der wissenschaftliche Leiter die Entscheidung.

(Die Erhebung und Speicherung der Daten erfolgt für die Dauer von zehn Jahren.) Im Falle eines Widerrufs der Einwilligung werden die bereits erhobenen Daten in dieser Form weiterverwendet.

Die Literatur finden Sie unter Zitate