Studium chemoterapie před radioterapií a chemoterapií u pacientů s rakovinou dutiny ústní spojenou s HPV

Indukční chemoterapie Indukční chemoterapie TPF bude podávána tak, jak bylo publikováno ve studii TAX 323 fáze III. Konkrétně bude každý cyklus sestávat z docetaxelu v dávce 75 mg na metr čtvereční, podávaného jako 1-hodinová infuze v den 1, následovanou cisplatinou v dávce 75 mg na metr čtvereční, podávanou jako 1-hodinová infuze dne 1. den 1, a fluorouracil v dávce 750 mg na metr čtvereční za den, podávaný kontinuální infuzí ve dnech 1 až 5. Indukční chemoterapie bude podávána každé 3 týdny ve třech cyklech, pokud nedojde ke vzdálené progresi onemocnění, nepřijatelným toxickým účinkům, nebo odvoláním souhlasu pacientem. Všichni pacienti budou muset mít zařízení pro kontinuální žilní přístup, jako je linka PICC nebo zařízení typu Infusaport. Toto je standardní péče o fluorouracil s kontinuální infuzí. Hodnocení odpovědi vyšetřením, kontrastním CT zobrazením a celotělovým PET-CT bude provedeno po třetím léčebném cyklu. Radioterapie nebo chemoradioterapie bude zahájena do 3-4 týdnů od ukončení indukčního programu.

Selekce pro samotné ozáření vs. chemoradioterapie U pacientů s CR/PR s CR v primární lokalizaci po indukční chemoterapii bude lokoregionální terapie přizpůsobena riziku podle výchozího stadia/charakteristiky nádoru. Lokální terapie bude 1) radioterapie jako jediná modalita pro Tx (T1-2), T0-1 nebo exofytické T2, N0-2a onemocnění, nebo bude 2) konkomitantní chemoradioterapie pro Tx (T3), endofytická T2, T3, N2b -c nemoc. Pacienti s PR v primárním místě budou dostávat souběžnou chemoterapii a sníženou dávku záření.

Všichni SD/PD pacienti budou dostávat souběžnou chemoterapii a plnou dávku záření. Pacienti katalogizovaní s progresí onemocnění na základě nového šíření vzdáleného metastatického onemocnění (DM) během indukční chemoterapie budou vyřazeni z protokolu pro zvážení paliativní terapie.

Souběžná chemoterapie Souběžná chemoterapie bude sestávat z cisplatiny podávané v dávce 35 mg/m2 týdně po dobu šesti cyklů NEBO karboplatiny podávané při AUC 1,5 týdně po dobu šesti cyklů. Souběžná chemoterapie začne během prvního týdne ozařování. Výběr kteréhokoli schématu bude ponechán na uvážení ošetřujícího onkologa. Při počtu krevních destiček < 100 000 nebo absolutního počtu neutrofilů < 1 000 na kubický mm bude prováděna souběžná chemoterapie.

Dávky IMRT Primární cíl (zbytkové makroskopické onemocnění): 66 Gy nazývané CTV1 (2,2 Gy/frakce ve 30 frakcích).

Cíl se středním rizikem: 57 Gy nazývaný CTV2 (1,9 Gy/frakce ve 30 frakcích). Profylaktické pokrytí cíle: 54 Gy nazývané CTV3 (1,8 Gy/frakce ve 30 frakcích).

Plánování IMRT Plánování léčby K definování cílových objemů budou vyžadovány CT snímky. CT vyšetření pro plánování léčby by mělo být pořízeno s pacientem ve stejné poloze a imobilizačním zařízení jako při léčbě. Všechny tkáně, které mají být ozařovány, musí být zahrnuty do CT vyšetření. MRI nebo celotělové PET/CT skeny mohou být zahrnuty jako pomoc při definování cílových objemů, zvláště když primární nebo retrofaryngeální uzlinové onemocnění zasahuje blízko spodiny lební. Imobilizační zařízení by mělo zahrnovat imobilizaci krku a ramen. GTV, CTV, PTV a normální tkáně musí být vyznačeny na všech řezech CT, ve kterých tyto struktury existují.

Primární cíl CTV1: Všechny oblasti GTV-R u pacientů s PR dostanou 66 Gy ve 30 frakcích, bez pokusu pokrýt zbytek počáteční GTV. U pacientů v ČR nebude CTV1.

Cíl CTV2 se středním rizikem: Tento objem zahrnuje všechny počáteční primární a uzlové objemy GTV, regiony sousedící s GTV (např. kontralaterální báze jazyka), stejně jako kompletní anatomické pokrytí postižených úrovní krčního krku. To dostane 57 Gy ve 30 frakcích.

Profylaktické pokrytí cíle CTV3: Tento svazek pokrývá všechny nezúčastněné rizikové uzlové povodí. To dostane 54 Gy ve 30 frakcích.

Konvenční terénní léčba dolního krku: Bilaterální nízkokrční/supraklavikulární jamky budou zpočátku ošetřeny AP polem rozděleným paprskem na 40 Gy ve 20 frakcích s blokem hrtanu 3x3 cm, který je v centrální ose přizpůsobený dolnímu okraji léčebných polí IMRT. Léčba pak bude pokračovat na 50 Gy s blokádou míchy ve střední linii po dobu 5 denních frakcí. Cone-down AP mid neck boosting na 56 Gy bude aplikován do nízkokrčního CTV2, dolů k hornímu okraji klíční kosti. Léčba bude pokračovat na 64 Gy u nízkých objemů CTV1 krku při respektování omezení dávky brachiálního plexu.

Specifikace dávky Předepsaná dávka je izodóza, která zahrnuje alespoň 95 % PTV. Ne více než 20 % jakékoli PTV dostane > 110 % předepsané dávky. Ne více než 1 % jakékoli PTV dostane < 93 % předepsané dávky. Ne více než 1 % nebo 1 cm3 tkáně mimo PTV dostane >110 % dávky předepsané primární PTV.

Frakcionace a trvání léčby Léčba bude podávána jednou denně, 5 frakcí týdně, po dobu 6 týdnů. Všechny cíle budou ošetřeny současně. Přestávky v léčbě by měly být minimalizovány. Přestávka v léčbě delší než 5 dnů bude považována za hlavní změnu a vyžaduje dokumentaci obsahující konkrétní důvody přerušení léčby (např. související se studovaným lékem a/nebo chemoterapií a/nebo RT).

Funkční hodnocení kvality života Klinické hodnocení symptomů souvisejících s léčbou a dietního stavu: Nástroje MDASI-HN a MDADI si budou sami podávat všichni účastníci studie na začátku, po dokončení léčby a při rutinních schůzkách po radiačním sledování během následujících 24 měsíců. V těchto časových bodech bude nutriční stav posuzován také podle hmotnosti, normality dietního skóre na základě výsledků PSS-HN a závislosti na nutriční sondě pro jakékoli množství nutričního příjmu (ano/ne). Sestra radiační onkologie bude dohlížet na kompletaci těchto nástrojů.

MD Anderson Dysphagia Inventory (MDADI): MDADI měří kvalitu života související s polykáním (QOL) u pacientů s dysfunkcí polykání. Hodnotí pacientovo fyzické, emocionální a funkční vnímání dysfunkce polykání a byla ověřena u pacientů s rakovinou hlavy a krku.

Škála stavu výkonnosti pro pacienty s rakovinou hlavy a krku (PSS-H&N): PSS-H&N je klinicky hodnocený nástroj sestávající ze tří subškál: 1) normálnost stravy, 2) veřejné stravování a 3) srozumitelnost řeči. PSS-H&N absolvuje zdravotní sestra pro radiační onkologii nebo řečový patolog.

Studie Modified Barium Swallow (MBS): Pacienti podstoupí testování MBS na začátku, 4-6, 12 a 24 měsíců po dokončení ART. Studie budou prováděny pomocí standardních radiografických systémů s videofluoroskopem zaměřeným na pacientovy rty vpředu, zadní stěnu hltanu vzadu, tvrdé patro superiorně a horní segment jícnu níže. Pořadí podání bolusu bude zahrnovat: dva 5ml Varibar řídké tekuté bolusy, dva 10ml Varibar řídké tekuté bolusy, dva 20ml Varibar řídké tekuté bolusy, dva šálkové doušky řídké tekutiny Varibar, dva bolusy pyré/Varibar pudink, dva tuhé bolusy sestávající z ¼ sušenky nebo sušenky potažené pudinkem Varibar a 2 pokusy nejobtížnější konzistence v rovině A-P. Ke kvantifikaci nálezů MBS se použijí následující měření: (1) Škála penetrace a aspirace (PAS) – PAS je ordinální škála hodnocená lékařem 8 bodů, která se používá k popisu událostí penetrace a aspirace. Skóre je určeno hloubkou bolusové invaze do dýchacích cest a reakcí pacienta; vyšší skóre se předpokládá jako závažnější známka dysfagie. U pacientů s rakovinou hlavy a krku byla stanovena spolehlivost uvnitř a mezi soudy. (2) Účinnost orofaryngeálního polykání - (OPSE) je globální míra polykací funkce definovaná jako poměr procenta polykaného do jícnu děleno dobou průchodu orofaryngem. Vyšší skóre OPSE tedy ukazuje na bezpečnější a účinnější orofaryngeální polykání. Bylo zjištěno, že získané kontinuální skóre koreluje se stupněm orofaryngeální dysfagie u pacientů s rakovinou hlavy a krku. (3) Stupnice bezpečnosti při polykání National Institutes of Health (NIH-SSS) – NIH-SSS poskytuje nepřetržité číselné skóre pro kvantifikaci bezpečnosti polykání pomocí 7 symptomů dysfagie, rezidua, penetrace, aspirace, reakce na aspiraci, vstupu do jícnu, regurgitace a více vlaštovek. Škála prokazuje vysokou spolehlivost (intra- a interrater intraclass korelační koeficient >,95) a validitu u dysfagických pacientů. Souběžně hodnotíme jeho užitečnost u pacientů s rakovinou hlavy a krku. Řečový patolog vyplní PAS, OPSE a NIH-SSS během analýzy studie MBS.

Kvantifikace průtoku slin: U nestimulované klidové sialometrie bude každý pacient instruován, aby si nejprve vyčistil ústa polknutím. S hlavou mírně vpředu bude pacient instruován, aby během 5minutového odběru nepolykal, ale nechal sliny shromáždit se v dně ústní dutiny. Pacient po 60 sekundách vykašle nahromaděné sliny do předem zvážené 100ml lahvičky. Pacient zopakuje tento postup ještě 4krát, celková doba odběru je 5 minut. Na konci 5 minut bude odběrová lahvička okamžitě uzavřena a zvážena. U každého odběru bude zaznamenán skutečný čas na začátku a konci odběru a také hmotnost lahvičky před a po odběru vzorku. Poté bude provedena stimulovaná sialometrie. Před odběrem budou pacienti 5 minut odpočívat. Exogenním stimulantem bude 20 ml roztoku kyseliny citrónové držené v ústech po dobu 1 minuty. Poté, co pacient tento roztok vykašle, proběhne 5minutový odběr slin, jak je popsáno výše. Tato měření bude provádět sestra radiační onkologie.