CF a účinky léků smíchaných ex vivo se sputem pro mukolytickou léčbu (CADET)

Pseudomonasová plicní infekce je hlavní příčinou morbidity a mortality vyskytující se v mnoha klinických zařízeních. Pacienti s cystickou fibrózou mají kolonizaci plic Pseudomonas od raného věku a převažující pseudomonální plicní infekce je nejčastější příčinou úmrtí těchto pacientů. Pseudomonasová pneumonie je navíc běžná u pacientů s oslabenou imunitou au pacientů intubovaných za účelem léčby respiračního selhání. Obzvláště znepokojující je zvyšující se frekvence izolátů P. aeruginosa, které jsou rezistentní vůči všem nebo většině aktuálně dostupných antibiotik. Mechanismus virulence P. aeruginosa zahrnuje rozpustné lektiny, které rozpoznávají hostitelské oligosacharidy na mucinech a buněčném glykokalyxu. P. aeruginosa má dva rozpustné lektiny - LecA, také známý jako PA-IL a LecB, také známý jako PA-IIL. PA-IL váže galaktózu a PA-IIL váže fukózu. PA-IIL zejména váže fukózu obsahující Lewis oligosacharid s velmi vysokou afinitou a role PA-IIL při tvorbě biofilmu je ukázána absencí tvorby biofilmu u mutantů Pseudomonas postrádajícím PA-IIL a účinností multivalentního fukosyl-peptidu dendrimery v prevenci a narušení tvorby biofilmu Pseudomonas. D-galaktóza a L-fukóza byly úspěšně použity k léčbě infekce P. aeruginosa v kazuistice, která naznačuje potenciál pro glykomimetiku u CF. Tyto monosacharidy jsou však slabými inhibitory PA-IIL a pro účinnější inhibici budou zapotřebí multivalentní glykomimetika.

Infekce Aspergillus fumigatus je zodpovědná za většinu onemocnění aspergilózou lidí a zvířat, i když studie odběru vzorků vzduchu ukazují, že jeho konidie obvykle tvoří pouze malé procento celkového napadení plísněmi přenášenými vzduchem. Je to jak primární, tak oportunní patogen a je zvláště obtížný pro pacienty s cystickou fibrózou. Způsobuje řadu plicních onemocnění, včetně chronické plicní aspergilózy, alergické bronchopulmonální aspergilózy a invazivní plicní aspergilózy. Aspergilomy se také vyskytují u pacientů s kavitárními plicními chorobami. Společně tyto nemoci způsobují významnou morbiditu a mortalitu a dostupné způsoby léčby nejsou optimální. Většina pacientů s chronickou plicní aspergilózou vyžaduje antifungální terapii po mnoho měsíců nebo let, mnozí pociťují významné vedlejší účinky léků a někteří mají rezistenci na léky. Pacienti s alergickou bronchopulmonální aspergilózou (ABPA) nebo těžkým astmatem s plísňovou senzibilizací se mohou zlepšit léčbou itrakonazolem, ale relapsy jsou časté a itrakonazol ovlivňuje metabolismus kortikosteroidů a má potenciál zhoršit nežádoucí účinky steroidů. ABPA vyžaduje dlouhodobou léčbu, protože kolonizaci dýchacích cest Aspergillus je obtížné vymýtit a rychle se vrací po ukončení léčby. Imunokompromitovaní pacienti jsou zvláště náchylní k invazivní aspergilóze, kde úmrtnost často dosahuje 50 %, a to i při antimykotické léčbě. Je tedy zřejmé, že u plicních onemocnění způsobených A. fumigatus jsou zapotřebí nové léčebné přístupy a my navrhujeme přístup založený na prevenci vazby na muciny dýchacích cest. Adherence konidií A. fumigatus k hostitelským tkáním byla předmětem rozsáhlého výzkumu, ale jen malá pozornost byla zaměřena na interakce Aspergillus/mucin, což je překvapivý nedostatek vzhledem k roli, kterou muciny hrají v biologii dýchacích cest.

Tato studie je ex-vivo studií, ve které budeme sbírat vzorky sputa od zdravých dobrovolníků a pacientů s cystickou fibrózou za účelem: a) čištění mucinů dýchacích cest pro vazebné studie na destičkách a; b) ex-vivo hodnocení účinků sacharidů na reologické vlastnosti sputa.