CF et effets des médicaments mélangés ex vivo avec des expectorations pour le traitement mucolytique (CADET)

L'infection pulmonaire à Pseudomonas est une cause majeure de morbidité et de mortalité survenant dans de multiples contextes cliniques. Les patients atteints de mucoviscidose présentent une colonisation pulmonaire par Pseudomonas dès leur plus jeune âge, et une infection pulmonaire pseudomonale écrasante est la cause la plus fréquente de décès chez ces patients. De plus, la pneumonie à Pseudomonas est fréquente chez les patients immunodéprimés et chez les patients intubés pour la prise en charge d'une insuffisance respiratoire. La fréquence croissante des isolats de P. aeruginosa résistants à tous ou à la plupart des antibiotiques actuellement disponibles est particulièrement inquiétante. Le mécanisme de virulence de P. aeruginosa comprend des lectines solubles qui reconnaissent les oligosaccharides hôtes sur les mucines et le glycocalyx cellulaire. P. aeruginosa a deux lectines solubles - LecA, également connue sous le nom de PA-IL et LecB, également connue sous le nom de PA-IIL. PA-IL lie le galactose et PA-IIL lie le fucose. Notamment, PA-IIL lie le fucose contenant Lewis à un oligosaccharide de très haute affinité et le rôle de PA-IIL dans la formation de biofilm est démontré par l'absence de formation de biofilm chez les mutants de Pseudomonas dépourvus de PA-IIL et par l'efficacité du fucosyl-peptide multivalent dendrimères pour prévenir et perturber la formation du biofilm de Pseudomonas. Le D-galactose et le L-fucose ont été utilisés avec succès pour traiter l'infection à P. aeruginosa dans un rapport de cas, qui fait allusion au potentiel d'une thérapie glycomimétique dans la mucoviscidose. Cependant, ces monosaccharides sont de faibles inhibiteurs de PA-IIL et des glycomimétiques multivalents seront nécessaires pour une inhibition plus efficace.

L'infection à Aspergillus fumigatus est responsable de la majorité des maladies d'aspergillose humaine et animale, même si des études d'échantillonnage de l'air montrent que ses conidies ne représentent généralement qu'un faible pourcentage de la provocation fongique totale en suspension dans l'air. C'est à la fois un agent pathogène primaire et opportuniste, et il est particulièrement gênant pour les patients atteints de mucoviscidose. Il provoque de multiples maladies pulmonaires, notamment l'aspergillose pulmonaire chronique, l'aspergillose bronchopulmonaire allergique et l'aspergillose pulmonaire invasive. Les aspergillomes surviennent également chez les patients atteints de maladies pulmonaires cavitaires. Ensemble, ces maladies entraînent une morbidité et une mortalité importantes, et les traitements disponibles sont sous-optimaux. La plupart des patients atteints d'aspergillose pulmonaire chronique nécessitent un traitement antifongique pendant plusieurs mois ou années, beaucoup subissent des effets secondaires médicamenteux importants et certains présentent une résistance aux médicaments. Les patients atteints d'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) ou d'asthme sévère avec sensibilisation fongique peuvent s'améliorer avec le traitement à l'itraconazole, mais les rechutes sont fréquentes et l'itraconazole affecte le métabolisme des corticostéroïdes et peut aggraver les effets secondaires des stéroïdes. L'ABPA nécessite un traitement à long terme car la colonisation des voies respiratoires par Aspergillus est difficile à éradiquer et se reproduit rapidement à l'arrêt du traitement. Les patients immunodéprimés sont particulièrement vulnérables à l'aspergillose invasive où le taux de mortalité est souvent de 50 %, même avec un traitement antifongique. Il est donc clair que de nouvelles approches de traitement sont nécessaires pour les maladies pulmonaires causées par A. fumigatus, et nous proposons une approche basée sur la prévention de la liaison aux mucines des voies respiratoires. L'adhérence des conidies d'A. fumigatus aux tissus de l'hôte a fait l'objet de recherches approfondies, mais peu d'attention a été portée sur les interactions Aspergillus/mucine, une déficience surprenante compte tenu du rôle que jouent les mucines dans la biologie des voies respiratoires.

Cette étude est une étude ex-vivo dans laquelle nous collecterons des échantillons de crachats de volontaires sains et de patients atteints de mucoviscidose dans le but de : a) purifier les mucines des voies respiratoires pour des études de liaison sur plaque et ; b) évaluation ex-vivo des effets des glucides sur les propriétés rhéologiques des crachats.