CF und Wirkungen von Medikamenten, die ex vivo mit Sputum zur mukolytischen Behandlung gemischt werden (CADET)

Pseudomonas-Lungeninfektionen sind eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität, die in zahlreichen klinischen Situationen auftreten. Bei Patienten mit Mukoviszidose kommt es schon in jungen Jahren zu einer Besiedlung der Lunge mit Pseudomonas, und eine überwältigende pseudomonale Lungeninfektion ist die häufigste Todesursache bei diesen Patienten. Darüber hinaus tritt Pseudomonas-Pneumonie häufig bei immungeschwächten Patienten und bei Patienten auf, die zur Behandlung von Atemversagen intubiert werden. Besonders besorgniserregend ist die zunehmende Häufigkeit von P. aeruginosa-Isolaten, die gegen alle oder die meisten derzeit verfügbaren Antibiotika resistent sind. Der Virulenzmechanismus von P. aeruginosa umfasst lösliche Lektine, die Wirts-Oligosaccharide auf Mucinen und der Zellglykokalyx erkennen. P. aeruginosa verfügt über zwei lösliche Lektine – LecA, auch bekannt als PA-IL und LecB, auch bekannt als PA-IIL. PA-IL bindet Galactose und PA-IIL bindet Fucose. Bemerkenswert ist, dass PA-IIL das fucosehaltige Lewis-Oligosaccharid mit sehr hoher Affinität bindet, und die Rolle von PA-IIL bei der Biofilmbildung wird durch das Fehlen einer Biofilmbildung in Pseudomonas-Mutanten ohne PA-IIL und durch die Wirksamkeit des multivalenten Fucosylpeptids gezeigt Dendrimere bei der Verhinderung und Störung der Bildung von Pseudomonas-Biofilmen. In einem Fallbericht wurden D-Galactose und L-Fucose erfolgreich zur Behandlung einer P. aeruginosa-Infektion eingesetzt, was auf das Potenzial einer glykomimetischen Therapie bei CF hinweist. Diese Monosaccharide sind jedoch schwache Inhibitoren von PA-IIL, und für eine wirksamere Hemmung sind multivalente Glykomimetika erforderlich.

Die Infektion mit Aspergillus fumigatus ist für den Großteil der Aspergillose-Erkrankungen bei Menschen und Tieren verantwortlich, auch wenn Luftprobenstudien zeigen, dass seine Konidien normalerweise nur einen kleinen Prozentsatz der gesamten durch die Luft übertragenen Pilzbelastung ausmachen. Es ist sowohl ein primärer als auch ein opportunistischer Erreger und besonders problematisch für Patienten mit Mukoviszidose. Es verursacht mehrere Lungenerkrankungen, darunter chronische Lungenaspergillose, allergische bronchopulmonale Aspergillose und invasive Lungenaspergillose. Aspergillome treten auch bei Patienten mit kavitären Lungenerkrankungen auf. Zusammen verursachen diese Krankheiten eine erhebliche Morbidität und Mortalität, und die verfügbaren Behandlungen sind nicht optimal. Die meisten Patienten mit chronischer pulmonaler Aspergillose benötigen über viele Monate oder Jahre hinweg eine Antimykotika-Therapie, bei vielen kommt es zu erheblichen Arzneimittelnebenwirkungen und bei einigen kommt es zu Arzneimittelresistenzen. Patienten mit entweder allergischer bronchopulmonaler Aspergillose (ABPA) oder schwerem Asthma mit Pilzsensibilisierung können durch eine Behandlung mit Itraconazol eine Besserung erfahren, Rückfälle sind jedoch häufig, und Itraconazol beeinflusst den Kortikosteroidstoffwechsel und kann die Nebenwirkungen von Steroiden verschlimmern. ABPA erfordert eine Langzeitbehandlung, da die Besiedlung der Atemwege durch Aspergillus schwer zu beseitigen ist und nach Beendigung der Behandlung schnell erneut auftritt. Immungeschwächte Patienten sind besonders anfällig für eine invasive Aspergillose, bei der die Sterblichkeitsrate selbst bei antimykotischer Behandlung oft bei 50 % liegt. Daher sind eindeutig neue Behandlungsansätze für durch A. fumigatus verursachte Lungenerkrankungen erforderlich, und wir schlagen einen Ansatz vor, der auf der Verhinderung der Bindung an Atemwegsmucine basiert. Die Adhäsion von A. fumigatus-Konidien an Wirtsgewebe war Gegenstand umfangreicher Forschung, den Wechselwirkungen zwischen Aspergillus und Mucin wurde jedoch wenig Aufmerksamkeit geschenkt, ein überraschender Mangel angesichts der Rolle, die Mucine in der Biologie der Atemwege spielen.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine Ex-vivo-Studie, in der wir Sputumproben von gesunden Freiwilligen und Patienten mit Mukoviszidose sammeln werden, um: a) Atemwegsmuzine für plattenbasierte Bindungsstudien zu reinigen und; b) Ex-vivo-Bewertung der Auswirkungen von Kohlenhydraten auf die rheologischen Eigenschaften des Sputums.