МВ и эффекты препаратов, смешанных ex vivo с мокротой, для муколитического лечения (CADET)

Легочная инфекция Pseudomonas является основной причиной заболеваемости и смертности, возникающей в различных клинических условиях. Пациенты с кистозным фиброзом имеют колонизацию легких Pseudomonas с раннего возраста, и распространенная псевдомонадная инфекция легких является наиболее частой причиной смерти у этих пациентов. Кроме того, Pseudomonas pneumonia часто встречается у пациентов с ослабленным иммунитетом и у пациентов, интубированных для лечения дыхательной недостаточности. Особую тревогу вызывает растущая частота изолятов P. aeruginosa, устойчивых ко всем или большинству доступных в настоящее время антибиотиков. Механизм вирулентности P. aeruginosa включает растворимые лектины, которые распознают олигосахариды хозяина на муцинах и клеточном гликокаликсе. P. aeruginosa имеет два растворимых лектина — LecA, также известный как PA-IL, и LecB, также известный как PA-IIL. PA-IL связывает галактозу, а PA-IIL связывает фукозу. Примечательно, что PA-IIL связывает фукозу, содержащую олигосахарид Льюиса, с очень высокой аффинностью, а роль PA-IIL в образовании биопленки показана отсутствием образования биопленки у мутантов Pseudomonas, лишенных PA-IIL, и эффективностью мультивалентного фукозил-пептида. дендримеров в предотвращении и нарушении образования биопленки Pseudomonas. D-галактоза и L-фукоза были успешно использованы для лечения инфекции, вызванной P. aeruginosa, в отчете о клиническом случае, который намекает на потенциал гликомиметической терапии при муковисцидозе. Однако эти моносахариды являются слабыми ингибиторами PA-IIL, и для более эффективного ингибирования потребуются мультивалентные гликомиметики.

Инфекция Aspergillus fumigatus является причиной большинства заболеваний аспергиллезом человека и животных, хотя исследования проб воздуха показывают, что его конидии обычно составляют лишь небольшой процент от общего количества переносимых по воздуху грибковых инфекций. Это одновременно и первичный, и условно-патогенный возбудитель, который особенно опасен для пациентов с муковисцидозом. Он вызывает множественные заболевания легких, в том числе хронический аспергиллез легких, аллергический бронхолегочный аспергиллез и инвазивный аспергиллез легких. Аспергилломы встречаются также у больных с полостными заболеваниями легких. Вместе эти заболевания вызывают значительную заболеваемость и смертность, а доступные методы лечения не оптимальны. Большинству пациентов с хроническим аспергиллезом легких требуется противогрибковая терапия в течение многих месяцев или лет, у многих возникают серьезные побочные эффекты лекарств, а у некоторых возникает резистентность к лекарствам. Пациенты с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА) или тяжелой астмой с грибковой сенсибилизацией могут улучшиться при лечении итраконазолом, но часто возникают рецидивы, а итраконазол влияет на метаболизм кортикостероидов и может усугубить побочные эффекты стероидов. АБЛА требует длительного лечения, потому что колонизация дыхательных путей аспергиллами трудно искоренить и быстро рецидивирует после прекращения лечения. Пациенты с ослабленным иммунитетом особенно уязвимы для инвазивного аспергиллеза, при котором смертность часто составляет 50%, даже при противогрибковом лечении. Поэтому ясно, что необходимы новые подходы к лечению заболеваний легких, вызванных A. fumigatus, и мы предлагаем подход, основанный на предотвращении связывания с муцинами дыхательных путей. Адгезия конидий A. fumigatus к тканям хозяина была предметом обширных исследований, но мало внимания уделялось взаимодействию Aspergillus/муцина, что является неожиданным недостатком, учитывая роль, которую муцины играют в биологии дыхательных путей.

Это исследование является исследованием ex-vivo, в котором мы будем собирать образцы мокроты у здоровых добровольцев и пациентов с муковисцидозом с целью: а) очистки муцинов дыхательных путей для исследований связывания на основе пластин и; б) оценка ex vivo влияния углеводов на реологические свойства мокроты.