CF och effekter av droger blandade ex vivo med sputum för mukolytisk behandling (CADET)

Pseudomonas lunginfektion är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet som förekommer i flera kliniska miljöer. Patienter med cystisk fibros har lungkolonisering med Pseudomonas från tidig ålder, och överväldigande pseudomonal lunginfektion är den vanligaste dödsorsaken hos dessa patienter. Dessutom är Pseudomonas pneumoni vanlig hos patienter med nedsatt immunförsvar och hos patienter som intuberas för behandling av andningssvikt. Särskilt oroande är den ökande frekvensen av P. aeruginosa-isolat som är resistenta mot alla eller de flesta för närvarande tillgängliga antibiotika. Virulensmekanismen för P. aeruginosa inkluderar lösliga lektiner som känner igen värdoligosackarider på muciner och cellglykokalyxen. P. aeruginosa har två lösliga lektiner - LecA, även känd som PA-IL och LecB, även känd som PA-IIL. PA-IL binder galaktos och PA-IIL binder fukos. PA-IIL binder fukosen innehållande Lewis en oligosackarid med mycket hög affinitet och PA-IIL:s roll i biofilmbildning visas av frånvaron av biofilmbildning i Pseudomonas-mutanter som saknar PA-IIL och av effektiviteten av multivalent fucosyl-peptid dendrimerer för att förhindra och störa Pseudomonas biofilmbildning. D-galaktos och L-fukos har framgångsrikt använts för att behandla P. aeruginosa-infektion i en fallrapport, som antyder potentialen för glykometisk behandling vid CF. Dessa monosackarider är dock svaga hämmare av PA-IIL och multivalenta glykometika kommer att behövas för mer effektiv hämning.

Aspergillus fumigatusinfektion är ansvarig för majoriteten av aspergillossjukdomar hos människor och djur, även om luftprovtagningsstudier visar att dess konidier vanligtvis bara utgör en liten andel av den totala luftburna svampangreppen. Det är både en primär och opportunistisk patogen, och det är särskilt besvärligt för patienter med cystisk fibros. Det orsakar flera lungsjukdomar, inklusive kronisk pulmonell aspergillos, allergisk bronkopulmonell aspergillos och invasiv lungaspergillos. Aspergilom förekommer också hos patienter med kavitära lungsjukdomar. Tillsammans orsakar dessa sjukdomar betydande sjuklighet och dödlighet, och tillgängliga behandlingar är suboptimala. De flesta patienter med kronisk pulmonell aspergillos kräver svampdödande behandling under många månader eller år, många upplever betydande läkemedelsbiverkningar och vissa upplever läkemedelsresistens. Patienter med antingen allergisk bronkopulmonell aspergillos (ABPA) eller svår astma med svampsensibilisering kan förbättras med itrakonazolbehandling, men återfall är vanliga och itrakonazol påverkar kortikosteroidmetabolismen och har potential att förvärra steroidbiverkningar. ABPA kräver långtidsbehandling eftersom Aspergillus luftvägskolonisering är svår att utrota och snabbt återkommer när behandlingen avbryts. Patienter med nedsatt immunförsvar är särskilt utsatta för invasiv aspergillos där dödligheten ofta är 50 %, även med svampdödande behandling. Det är därför helt klart att nya behandlingsmetoder behövs för lungsjukdomar orsakade av A. fumigatus, och vi föreslår ett tillvägagångssätt som bygger på att förhindra bindning till luftvägsmucin. Vidhäftning av A. fumigatus conidia till värdvävnader har varit föremål för omfattande forskning, men lite uppmärksamhet har riktats mot Aspergillus/mucin-interaktioner, en överraskande brist med tanke på den roll muciner spelar i luftvägsbiologin.

Denna studie är en ex-vivo-studie där vi kommer att samla in prover av sputum från friska frivilliga och patienter med cystisk fibros i syfte att: a) rena luftvägsmucin för plattbaserade bindningsstudier och; b) ex vivo bedömning av kolhydraternas effekter på sputumets reologiska egenskaper.