FQ y efectos de fármacos mezclados ex vivo con esputo para tratamiento mucolítico (CADET)

La infección pulmonar por Pseudomonas es una causa importante de morbilidad y mortalidad que se produce en múltiples entornos clínicos. Los pacientes con fibrosis quística tienen colonización pulmonar por Pseudomonas desde una edad temprana, y la infección pulmonar abrumadora por Pseudomonas es la causa más común de muerte en estos pacientes. Además, la neumonía por Pseudomonas es común en pacientes inmunocomprometidos y en pacientes intubados para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria. Particularmente preocupante es la creciente frecuencia de aislamientos de P. aeruginosa que son resistentes a todos oa la mayoría de los antibióticos actualmente disponibles. El mecanismo de virulencia de P. aeruginosa incluye lectinas solubles que reconocen los oligosacáridos del huésped en las mucinas y el glucocáliz celular. P. aeruginosa tiene dos lectinas solubles: LecA, también conocida como PA-IL y LecB, también conocida como PA-IIL. PA-IL se une a galactosa y PA-IIL se une a fucosa. En particular, PA-IIL se une a la fucosa que contiene un oligosacárido de Lewis con una afinidad muy alta y el papel de PA-IIL en la formación de biopelículas se muestra por la ausencia de formación de biopelículas en mutantes de Pseudomonas que carecen de PA-IIL y por la eficacia del péptido fucosil multivalente. dendrímeros para prevenir e interrumpir la formación de biopelículas de Pseudomonas. La D-galactosa y la L-fucosa se han utilizado con éxito para tratar la infección por P. aeruginosa en un informe de caso, que sugiere el potencial de la terapia glucomimética en la FQ. Estos monosacáridos son inhibidores débiles de PA-IIL, sin embargo, se necesitarán glucomiméticos multivalentes para una inhibición más eficaz.

La infección por Aspergillus fumigatus es responsable de la mayoría de las enfermedades por aspergilosis humana y animal, aunque los estudios de muestras de aire muestran que sus conidios generalmente comprenden solo un pequeño porcentaje del desafío fúngico total en el aire. Es tanto un patógeno primario como oportunista, y es particularmente problemático para los pacientes con fibrosis quística. Causa múltiples enfermedades pulmonares, incluyendo aspergilosis pulmonar crónica, aspergilosis broncopulmonar alérgica y aspergilosis pulmonar invasiva. Los aspergilomas también ocurren en pacientes con enfermedades pulmonares cavitarias. Juntas, estas enfermedades causan una morbilidad y mortalidad significativas, y los tratamientos disponibles son subóptimos. La mayoría de los pacientes con aspergilosis pulmonar crónica requieren terapia antimicótica durante muchos meses o años, muchos experimentan efectos secundarios significativos y algunos experimentan resistencia a los medicamentos. Los pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) o asma grave con sensibilización fúngica pueden mejorar con el tratamiento con itraconazol, pero las recaídas son comunes y el itraconazol afecta el metabolismo de los corticosteroides y tiene el potencial de empeorar los efectos secundarios de los esteroides. La ABPA requiere un tratamiento a largo plazo porque la colonización de las vías respiratorias por Aspergillus es difícil de erradicar y reaparece rápidamente cuando se interrumpe el tratamiento. Los pacientes inmunocomprometidos son especialmente vulnerables a la aspergilosis invasiva, donde la tasa de mortalidad suele ser del 50 %, incluso con tratamiento antimicótico. Claramente, por lo tanto, se necesitan nuevos enfoques de tratamiento para las enfermedades pulmonares causadas por A. fumigatus, y estamos proponiendo un enfoque basado en la prevención de la unión a las mucinas de las vías respiratorias. La adherencia de los conidios de A. fumigatus a los tejidos del huésped ha sido objeto de una amplia investigación, pero se ha prestado poca atención a las interacciones Aspergillus/mucina, una deficiencia sorprendente dado el papel que desempeñan las mucinas en la biología de las vías respiratorias.

Este estudio es un estudio ex-vivo en el que recolectaremos muestras de esputo de voluntarios sanos y pacientes con fibrosis quística con el fin de: a) purificar mucinas de las vías respiratorias para estudios de unión basados ​​en placas y; b) evaluación ex-vivo de los efectos de los carbohidratos sobre las propiedades reológicas del esputo.