CF ed effetti dei farmaci misti ex vivo con espettorato per il trattamento mucolitico (CADET)

L'infezione polmonare da Pseudomonas è una delle principali cause di morbilità e mortalità che si verificano in molteplici contesti clinici. I pazienti con fibrosi cistica hanno una colonizzazione polmonare da Pseudomonas fin dalla tenera età e l'infezione polmonare pseudomonale travolgente è la causa più comune di morte in questi pazienti. Inoltre, la polmonite da Pseudomonas è comune nei pazienti immunocompromessi e nei pazienti intubati per la gestione dell'insufficienza respiratoria. Particolarmente preoccupante è la crescente frequenza di isolati di P. aeruginosa resistenti a tutti o alla maggior parte degli antibiotici attualmente disponibili. Il meccanismo di virulenza di P. aeruginosa include lectine solubili che riconoscono gli oligosaccaridi dell'ospite sulle mucine e sul glicocalice cellulare. P. aeruginosa ha due lectine solubili: LecA, noto anche come PA-IL e LecB, noto anche come PA-IIL. PA-IL lega il galattosio e PA-IIL lega il fucosio. In particolare, PA-IIL lega il fucosio contenente Lewis un oligosaccaride con affinità molto elevata e il ruolo di PA-IIL nella formazione di biofilm è dimostrato dall'assenza di formazione di biofilm nei mutanti di Pseudomonas privi di PA-IIL e dall'efficacia del fucosil-peptide multivalente dendrimeri nel prevenire e interrompere la formazione del biofilm di Pseudomonas. D-galattosio e L-fucosio sono stati usati con successo per trattare l'infezione da P. aeruginosa in un caso clinico, che suggerisce il potenziale della terapia glicomimetica nella FC. Questi monosaccaridi sono tuttavia deboli inibitori di PA-IIL e saranno necessari glicomimetici multivalenti per un'inibizione più efficace.

L'infezione da Aspergillus fumigatus è responsabile della maggior parte della malattia da aspergillosi umana e animale, anche se gli studi di campionamento dell'aria mostrano che i suoi conidi di solito comprendono solo una piccola percentuale del totale dei funghi trasportati dall'aria. È sia un patogeno primario che opportunistico ed è particolarmente problematico per i pazienti con fibrosi cistica. Provoca molteplici malattie polmonari, tra cui l'aspergillosi polmonare cronica, l'aspergillosi broncopolmonare allergica e l'aspergillosi polmonare invasiva. Gli aspergillomi si verificano anche in pazienti con malattie polmonari cavitarie. Insieme, queste malattie causano morbilità e mortalità significative e i trattamenti disponibili non sono ottimali. La maggior parte dei pazienti con aspergillosi polmonare cronica richiede una terapia antimicotica per molti mesi o anni, molti manifestano significativi effetti collaterali del farmaco e alcuni manifestano resistenza ai farmaci. I pazienti con aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) o asma grave con sensibilizzazione fungina possono migliorare con il trattamento con itraconazolo, ma le ricadute sono comuni e l'itraconazolo influenza il metabolismo dei corticosteroidi e ha il potenziale per peggiorare gli effetti collaterali degli steroidi. L'ABPA richiede un trattamento a lungo termine perché la colonizzazione delle vie aeree da Aspergillus è difficile da eradicare e si ripresenta rapidamente quando il trattamento viene interrotto. I pazienti immunocompromessi sono particolarmente vulnerabili all'aspergillosi invasiva in cui il tasso di mortalità è spesso del 50%, anche con trattamento antimicotico. Chiaramente, quindi, sono necessari nuovi approcci terapeutici per le malattie polmonari causate da A. fumigatus, e stiamo proponendo un approccio basato sulla prevenzione del legame con le mucine delle vie aeree. L'adesione di A. fumigatus conidi ai tessuti ospiti è stata oggetto di ricerche approfondite, ma poca attenzione è stata rivolta alle interazioni Aspergillus/mucina, una carenza sorprendente dato il ruolo che le mucine svolgono nella biologia delle vie aeree.

Questo studio è uno studio ex-vivo in cui raccoglieremo campioni di espettorato da volontari sani e pazienti con fibrosi cistica allo scopo di: a) purificare le mucine delle vie aeree per studi di legame su piastra e; b) valutazione ex-vivo degli effetti dei carboidrati sulle proprietà reologiche dell'espettorato.