CF e Efeitos de Drogas Misturadas Ex Vivo com Escarro para Tratamento Mucolítico (CADET)

A infecção pulmonar por Pseudomonas é uma das principais causas de morbidade e mortalidade ocorrendo em vários contextos clínicos. Pacientes com fibrose cística têm colonização pulmonar com Pseudomonas desde tenra idade, e a infecção pulmonar pseudomonal é a causa mais comum de morte nesses pacientes. Além disso, a pneumonia por Pseudomonas é comum em pacientes imunocomprometidos e em pacientes intubados para tratamento de insuficiência respiratória. Particularmente preocupante é a frequência crescente de isolados de P. aeruginosa que são resistentes a todos ou à maioria dos antibióticos atualmente disponíveis. O mecanismo de virulência de P. aeruginosa inclui lectinas solúveis que reconhecem os oligossacarídeos do hospedeiro nas mucinas e no glicocálice celular. A P. aeruginosa possui duas lectinas solúveis - LecA, também conhecida como PA-IL e LecB, também conhecida como PA-IIL. O PA-IL liga-se à galactose e o PA-IIL liga-se à fucose. Notavelmente, o PA-IIL se liga à fucose contendo Lewis, um oligossacarídeo com afinidade muito alta, e o papel do PA-IIL na formação do biofilme é demonstrado pela ausência de formação de biofilme em mutantes de Pseudomonas sem PA-IIL e pela eficácia do fucosil-peptídeo multivalente dendrímeros na prevenção e interrupção da formação de biofilme de Pseudomonas. A D-galactose e a L-fucose foram usadas com sucesso para tratar a infecção por P. aeruginosa em um relato de caso, o que indica o potencial da terapia glicomimética na FC. Esses monossacarídeos são inibidores fracos de PA-IIL, no entanto, e glicomiméticos multivalentes serão necessários para uma inibição mais eficaz.

A infecção por Aspergillus fumigatus é responsável pela maioria das doenças por aspergilose em humanos e animais, embora estudos de amostragem de ar mostrem que seus conídios geralmente compreendem apenas uma pequena porcentagem do desafio fúngico total transmitido pelo ar. É um patógeno primário e oportunista, e é particularmente problemático para pacientes com fibrose cística. Causa múltiplas doenças pulmonares, incluindo aspergilose pulmonar crônica, aspergilose broncopulmonar alérgica e aspergilose pulmonar invasiva. Aspergilomas também ocorrem em pacientes com doenças pulmonares cavitárias. Juntas, essas doenças causam morbidade e mortalidade significativas, e os tratamentos disponíveis não são ideais. A maioria dos pacientes com aspergilose pulmonar crônica requer terapia antifúngica por muitos meses ou anos, muitos apresentam efeitos colaterais significativos dos medicamentos e alguns apresentam resistência aos medicamentos. Pacientes com aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) ou asma grave com sensibilização fúngica podem melhorar com o tratamento com itraconazol, mas as recidivas são comuns, e o itraconazol afeta o metabolismo dos corticosteroides e tem o potencial de piorar os efeitos colaterais dos esteroides. A ABPA requer tratamento de longo prazo porque a colonização das vias aéreas por Aspergillus é difícil de erradicar e reaparece rapidamente quando o tratamento é interrompido. Pacientes imunocomprometidos são especialmente vulneráveis ​​à aspergilose invasiva, onde a taxa de mortalidade costuma ser de 50%, mesmo com tratamento antifúngico. Claramente, portanto, novas abordagens de tratamento são necessárias para doenças pulmonares causadas por A. fumigatus, e estamos propondo uma abordagem baseada na prevenção da ligação às mucinas das vias aéreas. A adesão dos conídios de A. fumigatus aos tecidos do hospedeiro tem sido objeto de extensa pesquisa, mas pouca atenção tem sido direcionada às interações Aspergillus/mucina, uma deficiência surpreendente dado o papel que as mucinas desempenham na biologia das vias aéreas.

Este estudo é um estudo ex-vivo no qual coletaremos amostras de escarro de voluntários saudáveis ​​e pacientes com fibrose cística com a finalidade de: a) purificar mucinas das vias aéreas para estudos de ligação em placas e; b) avaliação ex-vivo dos efeitos dos carboidratos nas propriedades reológicas do escarro.