CF og virkninger af lægemidler blandet ex vivo med sputum til mukolytisk behandling (CADET)

Pseudomonas lungeinfektion er en væsentlig årsag til morbiditet og dødelighed, der forekommer i flere kliniske omgivelser. Patienter med cystisk fibrose har lungekolonisering med Pseudomonas fra en tidlig alder, og overvældende pseudomonal lungeinfektion er den hyppigste dødsårsag hos disse patienter. Derudover er Pseudomonas pneumoni almindelig hos immunkompromitterede patienter og hos patienter, der er intuberet til behandling af respirationssvigt. Særligt bekymrende er den stigende hyppighed af P. aeruginosa-isolater, der er resistente over for alle eller de fleste tilgængelige antibiotika. Virulensmekanismen for P. aeruginosa indbefatter opløselige lectiner, der genkender værts-oligosaccharider på muciner og celleglycocalyx. P. aeruginosa har to opløselige lectiner - LecA, også kendt som PA-IL og LecB, også kendt som PA-IIL. PA-IL binder galactose og PA-IIL binder fucose. PA-IIL binder især fucosen indeholdende Lewis, et oligosaccharid med meget høj affinitet, og PA-IIL's rolle i biofilmdannelse er vist ved fraværet af biofilmdannelse i Pseudomonas-mutanter, der mangler PA-IIL og ved effektiviteten af ​​multivalent fucosyl-peptid dendrimerer til at forhindre og forstyrre Pseudomonas biofilmdannelse. D-galactose og L-fucose er med succes blevet brugt til at behandle P. aeruginosa-infektion i en case-rapport, som antyder potentialet for glykometisk behandling ved CF. Disse monosaccharider er imidlertid svage hæmmere af PA-IIL, og multivalente glykometika vil være nødvendige for mere effektiv hæmning.

Aspergillus fumigatusinfektion er ansvarlig for størstedelen af ​​menneskers og dyrs aspergillosesygdomme, selvom luftprøveundersøgelser viser, at dens konidier normalt kun udgør en lille procentdel af den samlede luftbårne svampeangreb. Det er både et primært og opportunistisk patogen, og det er særligt besværligt for patienter med cystisk fibrose. Det forårsager flere lungesygdomme, herunder kronisk pulmonal aspergillose, allergisk bronchopulmonal aspergillose og invasiv pulmonal aspergillose. Aspergillomer forekommer også hos patienter med kavitære lungesygdomme. Tilsammen forårsager disse sygdomme betydelig morbiditet og dødelighed, og tilgængelige behandlinger er suboptimale. De fleste patienter med kronisk pulmonal aspergillose kræver svampedræbende behandling i mange måneder eller år, mange oplever betydelige lægemiddelbivirkninger, og nogle oplever lægemiddelresistens. Patienter med enten allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABPA) eller svær astma med svampesensibilisering kan forbedres med itraconazolbehandling, men tilbagefald er almindelige, og itraconazol påvirker kortikosteroidmetabolismen og har potentiale til at forværre steroidbivirkninger. ABPA kræver langvarig behandling, fordi Aspergillus luftvejskolonisering er svær at udrydde og hurtigt kommer igen, når behandlingen stoppes. Immunkompromitterede patienter er særligt sårbare over for invasiv aspergillose, hvor dødeligheden ofte er 50 %, selv med svampedræbende behandling. Det er derfor klart, at der er behov for nye behandlingsmetoder for lungesygdomme forårsaget af A. fumigatus, og vi foreslår en tilgang baseret på forebyggelse af binding til luftvejsmuciner. Adhærens af A. fumigatus conidia til værtsvæv har været genstand for omfattende forskning, men lidt opmærksomhed har været rettet mod Aspergillus/mucin-interaktioner, en overraskende mangel givet den rolle, muciner spiller i luftvejsbiologi.

Denne undersøgelse er en ex-vivo undersøgelse, hvori vi vil indsamle prøver af sputum fra raske frivillige og patienter med cystisk fibrose med det formål at: a) rense luftvejsmuciner til pladebaserede bindingsundersøgelser og; b) ex-vivo-vurdering af kulhydraters virkning på sputumets rheologiske egenskaber.