CF i skutki leków zmieszanych ex vivo z plwociną w leczeniu mukolitycznym (CADET)

Zakażenie płuc Pseudomonas jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności występującej w wielu warunkach klinicznych. Pacjenci z mukowiscydozą mają kolonizację płuc bakterią Pseudomonas od najmłodszych lat, a przeważająca infekcja płuc rzekomym jest najczęstszą przyczyną śmierci tych pacjentów. Ponadto zapalenie płuc wywołane przez Pseudomonas jest powszechne u pacjentów z obniżoną odpornością oraz u pacjentów zaintubowanych w celu leczenia niewydolności oddechowej. Szczególnie niepokojąca jest rosnąca częstość izolatów P. aeruginosa, które są oporne na wszystkie lub większość obecnie dostępnych antybiotyków. Mechanizm wirulencji P. aeruginosa obejmuje rozpuszczalne lektyny, które rozpoznają oligosacharydy gospodarza na mucynach i glikokaliksie komórkowym. P. aeruginosa ma dwie rozpuszczalne lektyny - LecA, znaną również jako PA-IL i LecB, znaną również jako PA-IIL. PA-IL wiąże galaktozę, a PA-IIL fukozę. Warto zauważyć, że PA-IIL wiąże fukozę zawierającą oligosacharyd Lewisa z bardzo wysokim powinowactwem, a rolę PA-IIL w tworzeniu biofilmu pokazuje brak tworzenia biofilmu u mutantów Pseudomonas pozbawionych PA-IIL oraz skuteczność wielowartościowego peptydu fukozylu dendrymerów w zapobieganiu i zakłócaniu tworzenia się biofilmu Pseudomonas. D-galaktoza i L-fukoza były z powodzeniem stosowane w leczeniu zakażenia P. aeruginosa w opisie przypadku, co wskazuje na potencjał terapii glikomimetycznej w mukowiscydozie. Te monosacharydy są jednak słabymi inhibitorami PA-IIL i do skuteczniejszego hamowania potrzebne będą wielowartościowe glikomimetyki.

Zakażenie Aspergillus fumigatus jest odpowiedzialne za większość przypadków aspergilozy u ludzi i zwierząt, mimo że badania próbek powietrza pokazują, że jego konidia zwykle stanowią tylko niewielki procent całkowitego zakażenia grzybami przenoszonymi drogą powietrzną. Jest patogenem zarówno pierwotnym, jak i oportunistycznym, szczególnie uciążliwym dla chorych na mukowiscydozę. Powoduje wiele chorób płuc, w tym przewlekłą aspergilozę płuc, alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną i inwazyjną aspergilozę płuc. Aspergilloma występuje również u pacjentów z jamistymi chorobami płuc. Razem te choroby powodują znaczną zachorowalność i śmiertelność, a dostępne metody leczenia nie są optymalne. Większość pacjentów z przewlekłą aspergilozą płuc wymaga leczenia przeciwgrzybiczego przez wiele miesięcy lub lat, wielu doświadcza znaczących skutków ubocznych leków, a niektórzy doświadczają lekooporności. Pacjenci z alergiczną aspergilozą oskrzelowo-płucną (ABPA) lub ciężką astmą z uczuleniem grzybiczym mogą poprawić się po leczeniu itrakonazolem, ale nawroty są częste, a itrakonazol wpływa na metabolizm kortykosteroidów i może nasilać działania niepożądane sterydów. ABPA wymaga długotrwałego leczenia, ponieważ kolonizacja dróg oddechowych przez Aspergillus jest trudna do wyeliminowania i szybko powraca po przerwaniu leczenia. Pacjenci z obniżoną odpornością są szczególnie narażeni na inwazyjną aspergilozę, w przypadku której śmiertelność często wynosi 50%, nawet przy leczeniu przeciwgrzybiczym. Oczywiście potrzebne są nowe podejścia do leczenia chorób płuc wywołanych przez A. fumigatus, a my proponujemy podejście oparte na zapobieganiu wiązaniu się z mucynami dróg oddechowych. Adhezja konidia A. fumigatus do tkanek żywiciela była przedmiotem szeroko zakrojonych badań, ale niewiele uwagi poświęcono interakcjom Aspergillus/mucyna, co jest zaskakującym niedociągnięciem, biorąc pod uwagę rolę, jaką mucyny odgrywają w biologii dróg oddechowych.

To badanie jest badaniem ex vivo, w którym pobierzemy próbki plwociny od zdrowych ochotników i pacjentów z mukowiscydozą w celu: a) oczyszczenia mucyn dróg oddechowych do badań wiązania opartych na płytkach; b) ocena ex vivo wpływu węglowodanów na właściwości reologiczne plwociny.