CF en effecten van geneesmiddelen ex vivo gemengd met sputum voor mucolytische behandeling (CADET)

Pseudomonas-longinfectie is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in meerdere klinische settings. Patiënten met cystic fibrosis hebben vanaf jonge leeftijd longkolonisatie met Pseudomonas en overweldigende pseudomonale longinfectie is de meest voorkomende doodsoorzaak bij deze patiënten. Bovendien komt Pseudomonas-pneumonie veel voor bij immuungecompromitteerde patiënten en bij patiënten die zijn geïntubeerd voor de behandeling van respiratoire insufficiëntie. Bijzonder zorgwekkend is de toenemende frequentie van P. aeruginosa-isolaten die resistent zijn tegen alle of de meeste momenteel beschikbare antibiotica. Het virulentiemechanisme van P. aeruginosa omvat oplosbare lectinen die gastheeroligosacchariden op mucinen en de celglycocalyx herkennen. P. aeruginosa heeft twee oplosbare lectines - LecA, ook bekend als PA-IL en LecB, ook bekend als PA-IIL. PA-IL bindt galactose en PA-IIL bindt fucose. PA-IIL bindt met name de fucose die Lewis bevat, een oligosaccharide met zeer hoge affiniteit en de rol van PA-IIL bij biofilmvorming wordt aangetoond door de afwezigheid van biofilmvorming in Pseudomonas-mutanten zonder PA-IIL en door de werkzaamheid van multivalent fucosyl-peptide dendrimeren bij het voorkomen en verstoren van Pseudomonas biofilmvorming. D-galactose en L-fucose zijn met succes gebruikt om P. aeruginosa-infectie te behandelen in een casusrapport, wat wijst op het potentieel voor glycomimetische therapie bij CF. Deze monosacchariden zijn echter zwakke remmers van PA-IIL en multivalente glycomimetica zullen nodig zijn voor een effectievere remming.

Infectie met Aspergillus fumigatus is verantwoordelijk voor het merendeel van de aspergilloseziekte bij mens en dier, ook al blijkt uit onderzoeken met luchtmonsters dat de conidia gewoonlijk slechts een klein percentage uitmaken van de totale blootstelling aan schimmels in de lucht. Het is zowel een primaire als een opportunistische ziekteverwekker, en het is vooral lastig voor patiënten met cystische fibrose. Het veroorzaakt meerdere longziekten, waaronder chronische pulmonale aspergillose, allergische bronchopulmonale aspergillose en invasieve pulmonale aspergillose. Aspergillomen komen ook voor bij patiënten met cavitaire longziekten. Samen veroorzaken deze ziekten aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, en de beschikbare behandelingen zijn niet optimaal. De meeste patiënten met chronische pulmonale aspergillose hebben gedurende vele maanden of jaren antischimmeltherapie nodig, velen ervaren significante bijwerkingen van geneesmiddelen en sommigen ervaren resistentie tegen geneesmiddelen. Patiënten met allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) of ernstige astma met schimmelsensibilisatie kunnen verbeteren met behandeling met itraconazol, maar recidieven komen vaak voor, en itraconazol beïnvloedt het metabolisme van corticosteroïden en kan de bijwerkingen van steroïden verergeren. ABPA vereist langdurige behandeling omdat kolonisatie van de luchtwegen van Aspergillus moeilijk uit te roeien is en snel terugkeert wanneer de behandeling wordt stopgezet. Immuungecompromitteerde patiënten zijn bijzonder kwetsbaar voor invasieve aspergillose waarbij het sterftecijfer vaak 50% is, zelfs met antischimmelbehandeling. Het is daarom duidelijk dat er nieuwe behandelingsbenaderingen nodig zijn voor longziekten veroorzaakt door A. fumigatus, en we stellen een aanpak voor die gebaseerd is op het voorkomen van binding aan luchtwegmucinen. Hechting van A. fumigatus conidia aan gastheerweefsels is het onderwerp geweest van uitgebreid onderzoek, maar er is weinig aandacht besteed aan Aspergillus/mucine-interacties, een verrassende tekortkoming gezien de rol die mucines spelen in de luchtwegbiologie.

Deze studie is een ex-vivo studie waarin we sputummonsters zullen verzamelen van gezonde vrijwilligers en patiënten met cystische fibrose met als doel: a) luchtwegmucines te zuiveren voor plaatgebaseerde bindingsstudies en; b) ex-vivo beoordeling van de effecten van koolhydraten op de reologische eigenschappen van het sputum.