CF og effekter av legemidler blandet ex vivo med sputum for mukolytisk behandling (CADET)

Pseudomonas lungeinfeksjon er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet som forekommer i flere kliniske omgivelser. Pasienter med cystisk fibrose har lungekolonisering med Pseudomonas fra tidlig alder, og overveldende pseudomonal lungeinfeksjon er den vanligste dødsårsaken hos disse pasientene. I tillegg er Pseudomonas lungebetennelse vanlig hos immunkompromitterte pasienter og hos pasienter intubert for behandling av respirasjonssvikt. Spesielt bekymringsfullt er den økende frekvensen av P. aeruginosa-isolater som er resistente mot alle eller de fleste tilgjengelige antibiotika. Virulensmekanismen til P. aeruginosa inkluderer løselige lektiner som gjenkjenner vertsoligosakkarider på muciner og celleglykokalyxen. P. aeruginosa har to løselige lektiner – LecA, også kjent som PA-IL og LecB, også kjent som PA-IIL. PA-IL binder galaktose og PA-IIL binder fucose. Spesielt binder PA-IIL fukosen som inneholder Lewis, et oligosakkarid med svært høy affinitet, og rollen til PA-IIL i biofilmdannelse vises ved fravær av biofilmdannelse i Pseudomonas-mutanter som mangler PA-IIL og ved effektiviteten til multivalent fucosyl-peptid dendrimerer for å forhindre og forstyrre Pseudomonas biofilmdannelse. D-galaktose og L-fucose har blitt brukt til å behandle P. aeruginosa-infeksjon i en kasusrapport, som antyder potensialet for glykometisk behandling ved CF. Disse monosakkaridene er imidlertid svake hemmere av PA-IIL, og multivalent glykometikk vil være nødvendig for mer effektiv hemming.

Aspergillus fumigatusinfeksjon er ansvarlig for flertallet av aspergillose hos mennesker og dyr, selv om luftprøvestudier viser at konidiene vanligvis bare utgjør en liten prosentandel av den totale luftbårne sopputfordringen. Det er både et primært og opportunistisk patogen, og det er spesielt plagsomt for pasienter med cystisk fibrose. Det forårsaker flere lungesykdommer, inkludert kronisk pulmonal aspergillose, allergisk bronkopulmonal aspergillose og invasiv lungeaspergillose. Aspergillomer forekommer også hos pasienter med kavitære lungesykdommer. Sammen forårsaker disse sykdommene betydelig sykelighet og dødelighet, og tilgjengelige behandlinger er suboptimale. De fleste pasienter med kronisk pulmonal aspergillose trenger soppdrepende behandling i mange måneder eller år, mange opplever betydelige legemiddelbivirkninger, og noen opplever resistens. Pasienter med enten allergisk bronkopulmonal aspergillose (ABPA) eller alvorlig astma med soppsensibilisering kan forbedres med itrakonazolbehandling, men tilbakefall er vanlig, og itrakonazol påvirker kortikosteroidmetabolismen og har potensial til å forverre steroidbivirkninger. ABPA krever langtidsbehandling fordi Aspergillus luftveiskolonisering er vanskelig å utrydde og kommer raskt tilbake når behandlingen stoppes. Immunkompromitterte pasienter er spesielt sårbare for invasiv aspergillose hvor dødeligheten ofte er 50 %, selv med soppdrepende behandling. Det er derfor tydelig at det er behov for nye behandlingsmetoder for lungesykdommer forårsaket av A. fumigatus, og vi foreslår en tilnærming basert på forebygging av binding til luftveismucin. Adherens av A. fumigatus conidia til vertsvev har vært gjenstand for omfattende forskning, men lite oppmerksomhet har blitt rettet mot Aspergillus/mucin-interaksjoner, en overraskende mangel gitt rollen muciner spiller i luftveisbiologi.

Denne studien er en ex-vivo studie der vi vil samle prøver av sputum fra friske frivillige og pasienter med cystisk fibrose med det formål å: a) rense luftveismucin for platebaserte bindingsstudier og; b) ex-vivo vurdering av effekten av karbohydrater på de reologiske egenskapene til sputum.