Studie účinnosti přípravku Gardasil na kondylomy

POPULAČNÍ STUDIE KONDYLOMU GARDASIL® U ŠVÉDSKÝCH ŽENY POZADÍ Lidský papilloma virus (HPV) byl stanoven jako nezbytná, ale ne dostatečná příčina rakoviny děložního čípku. Bylo identifikováno přes 100 typů HPV, z nichž 40 infikuje genitální trakt. HPV16, následovaný HPV18, jsou nejčastější u karcinomu děložního čípku a přispívají k 70 % všech invazivních karcinomů děložního hrdla. Celkem bylo identifikováno asi 15 vysoce rizikových (nebo onkogenních) typů HPV. Rakovina děložního čípku je celosvětově druhým nejčastějším zhoubným nádorem u žen s odhadem půl milionu nových případů a čtvrt milionu úmrtí každý rok.

Dva ze 40 genitálních typů HPV, 6 a 11, jsou tzv. nízkorizikové typy způsobující genitální bradavice (kondylomy). Genitální bradavice jsou jednou z nejčastějších sexuálně přenosných infekcí a klinická zátěž se v posledních desetiletích zvyšuje. Bradavice jsou benigní, ale u těch, kteří je zažívají, často způsobují duševní nebo emocionální stres.

Existují dvě dostupné vakcíny proti HPV. Obě tyto vakcíny prokázaly v klinických studiích 95% účinnost proti HPV16 a 18 souvisejícím prekancerózním lézím, ale doba sledování je zatím omezena na 5,5 roku. Jedna z vakcín, Gardasil®, také nabízí ochranu proti HPV 6 a 11. V klinických studiích je tato vakcína bezpečná a vysoce účinná (90–100 %) proti přetrvávající infekci HPV 6 a 11 a genitálním bradavicím u žen a mužů. Nedávno byla publikována první studie o účinku přípravku Gardasil® na národní populační úroveň. Studie prokázala podstatný pokles kondylomů u australských žen po zavedení přípravku GARDASIL®. Tato studie však měla určitá omezení. Nebylo založeno na zcela pravdivých údajích o populaci, nemohli se přizpůsobit statusu pobytu a nemohli spojit případy se statusem očkování.

Cílem této studie je prozkoumat, zda je Gardasil® účinný proti kondylomům u očkovaných žen ve srovnání s neočkovanými ženami pomocí údajů z registrů. Studie bude také zkoumat, zda má Gardasil® účinek na případy s předchozí anamnézou kondylomů, což je možné s našimi údaji. Dále se pokusíme odhadnout ekonomickou zátěž návštěv nemocnice v důsledku genitálních bradavic a prozkoumáme, zda Gardasil® má vliv na tyto návštěvy v nemocnici. Odhaduje se, že z 20 000 návštěv zdravotní péče u kondylomů třetina vyžaduje operaci z důvodu recidivy a jedna třetina z nich bude vyžadovat operaci znovu. Studie bude využívat unikátní švédské populační databáze zdravotní péče, které umožňují propojení a sledování na individuální úrovni.

CÍLE

• Posoudit populační dopad na předepisování přípravku Podofyllotoxin/Aldara a návštěvy v nemocnici na kondylomy ve Švédsku po očkování přípravkem GARDASIL®.
• Posoudit, zda očkování přípravkem GARDASIL® má vliv na recidivu genitálních bradavic.
• Odhadnout ekonomickou zátěž návštěv nemocnice kvůli genitálním bradavicím.

MATERIÁLY A METODY Návrh studie Studie je historicky prospektivní analýzou populačních celostátních kohort zahrnujících účastníky s dlouhodobými informacemi na individuální úrovni o stavu očkování proti HPV a předepisování Podofyllotoxinu/Aldara. Očkovací status bude získán z národních registrů očkování a registru léků (Švédsko) a informace o Podofyllotoxinu/Aldara z registru léků. Informace o návštěvách nemocnice kvůli genitálním bradavicím budou získány z národního interního a ambulantního registru pacientů. Studie je pozorovací a očkování jako takové bude probíhat v souladu s místními předpisy, zásadami a postupy.

Registry použitého stavu očkování proti HPV budou získány ze švédského registru očkování (SVEVAC) a švédského registru předepisování léků. Švédský očkovací registr (SVEVAC) v současnosti registruje prostřednictvím uživatelsky přívětivého webového rozsáhlého systému všechna očkování proti HPV ve Švédsku od zahájení očkování proti HPV v roce 2006. SVEVAC uchovává informace o rodném čísle, pohlaví, věku, datu očkování, době očkování, typu vakcíny, čísle šarže vakcíny a zdravotní jednotce (kraj a obec). Registrace s rodným číslem je dobrovolná, ale subjekt se musí aktivně přihlásit, pokud nechce být registrován. Písemné informace subjektu a dotaz na souhlas se všemi aspekty registrace a následného sledování na základě registru budou administrovány efektivním způsobem (podléhají souhlasu Etické komise). Dosavadní zkušenosti s očkováním proti HPV jsou takové, že 95 % očkovaných subjektů tuto registraci akceptuje. Ve Švédsku je oportunní očkování proti HPV dostupné od května 2006 a doporučuje se mladým dospělým. Vakcína je od května 2007 dotována pro dívky ve věku 13-17 let prostřednictvím švédského systému úhrad léků. Poté je nutný předpis od lékaře. Všechny recepty léků jsou od roku 2005 evidovány v národním registru léků na předpis. Pro porovnání všech HPV očkovaných subjektů bude zkontrolován registr předepsaných léků, aby byly kompletní informace o HPV očkování. Lékový registr obsahuje informace o datu předepsání, počtu dávek, IČO, pohlaví, typu očkování. Dnes bylo HPV vakcínou očkováno přibližně 100 000 švédských žen a 800 mužů. Většina očkování byla vakcínou Gardasil® (98 %).

Z registru receptů léků získáme informace o předpisech Podofyllotoxina a Aldara, datum předepsání a dávku. Ve většině případů jsou recepty na samoléčbu doma.

Veškerá ústavní zdravotní péče ve Švédsku je registrována s osobním identifikačním číslem na národní úrovni od roku 1987. Takzvaný registr pacientů vede Švédská národní rada pro zdraví a sociální péči (NBHW). Od roku 2001 je do tohoto registru zařazena ambulantní péče v nemocnicích. Z tohoto registru budou získávány informace o nežádoucích příhodách. Od roku 1997 se pro kódování diagnóz používá Mezinárodní klasifikace nemocí 10. revize (MKN-10).

Mnoho odborných ambulancí sídlí v nemocnicích a pomocí registru pacientů bude možné zachytit návštěvy těchto ambulancí i jednodenní chirurgii.

Populace a velikost studie Toto je populační studie a bude zahrnovat dívky/ženy očkované vakcínou GARDASIL® ve Švédsku mezi květnem 2005 a říjnem 2010. Studie bude zahrnovat také všechny ženy, kterým byl předepsán Podofylloxin/Aldara mezi lednem 2005 a prosincem 2010, a také ženy, které zaznamenaly návštěvu nemocnice kvůli genitálním bradavicím od roku 2005 do prosince 2009. Studijní kohorta bude zahrnovat dívky/ženy narozené v letech 1989 až 1996. Tímto způsobem zahrneme nejstarší a nejmladší dívky/ženy, které mohou mít prospěch z dotovaného očkování během sledovaného období.

V říjnu 2010 bylo 98 % registrovaných očkování Gardasil®. 108 670 žen bylo očkováno alespoň jednou dávkou, 92 296 dvěma dávkami a 66 150 třemi dávkami. Přibližně 87 % očkovaných dívek/žen je ve věku 13 až 17 let a 10 % je ve věku 18-25 let. Ve zprávě NBHW (2007) je odhadovaný počet případů s kondylomem každý rok asi 20 000, přičemž se bere v úvahu jak předepisování přípravku Podofyllotoxin/Aldara, tak návštěvy nemocnice. Přibližně polovinu z nich tvoří ženy.

K propojení informací o stavu očkování a údajů o zdravotní péči z údajů z registrů obyvatel bude použito švédské osobní identifikační číslo.

Výsledky studie Pro studium vlivu Gardasilu na výskyt kondylomů porovnáme výskyt genitálních bradavic u očkovaných a neočkovaných žen. Většina případů bude identifikována prostřednictvím registru léků a asi 20 % bude nalezeno v registru pacientů. K vyhledání případů prostřednictvím registru léků budou použity kódy ACT pro Podofyllotoxin a Aldara (viz níže) a kódy ICD-10 pro registry pacientů In- a Out.

Popsaný registr bude také sloužit ke zkoumání, zda očkování vakcínou Gardasil změnilo zátěž opakujícími se bradavicemi tím, že se identifikují ženy, které měly genitální bradavice před očkováním a po něm, a porovná se s těmi neočkovanými. Zátěž návštěv v nemocnicích bude také zkoumána srovnáním očkovaných a neočkovaných žen.

ACT kódy použité v registru léků ACT kód použitý pro Gardasil®: J07BM01 ACT kód pro podofyllotoxin: D06BB04 ACT kód použitý pro Aldara: D06BB10 ICD-10 kódy Návštěva nemocnice kvůli genitálním bradavicím bude nalezena v in- a mimo registr pacientů. Kódy ICD-10 používané k identifikaci pacientů jsou: A63 a D26.

Statistické metody Toto je kohortová studie a data budou analyzována pomocí statistických metod pro analýzu přežití. Zejména pro studium populačního dopadu na výskyt genitálních bradavic ve Švédsku po očkování přípravkem GARDASIL® budeme modelovat souvislost mezi expozicí (stav očkování) a výsledkem (genitální bradavice určené buď předpisem Podophyllotoxin/Aldara nebo návštěvou nemocnice kvůli genitálním bradavicím). ) pomocí Coxovy a/nebo Poissonovy regrese. Ke kvantifikaci účinku vakcíny na riziko genitálních bradavic budou použity poměry četnosti výskytu (IRR) a 95% intervaly spolehlivosti. Všechny dívky budou sledovány od května 2006 a jako základní časové měřítko v modelu bude použit dosažený věk. Protože se předpokládá dosažení plné účinnosti vakcíny po 3 dávkách, expozice bude zahrnuta do statistického modelu jako časově proměnná expozice klasifikovaná od žádné vakcinace (neexponovaná), částečně dokončená vakcinace (1 až 2 dávky) a plně očkovaná ( vystavena). Analýza zohlední možné matoucí faktory, jako je sexuální rizikové chování, použití anamnézy genitálních bradavic jako markeru, socioekonomický stav rodičů a typ předepsané léčby (Podofylotoxin nebo Aldara).

K posouzení rizika recidivy kondylomu bude použito IRR upravené pro předchozí anamnézu genitálních bradavic, stanovené stejným způsobem jako pro výsledek.

Abychom odhadli časové trendy v ekonomické zátěži návštěv nemocnice kvůli genitálním bradavicím, identifikujeme a uvedeme popisné údaje o všech zaznamenaných návštěvách nemocnice kvůli genitálním bradavicím ve švédských registrech pacientů jako funkci kalendářního roku (2005-2009) a také způsob léčby (Podophyllotoxin/Aldara /chirurgie).

Omezení Nemůžeme vyloučit, že nebudeme schopni zachytit všechny případy, které vyhledávají lékařskou péči. Některé případy, které navštíví primární zdravotní péči, mohou být ošetřeny během návštěvy a nebude to nikde zaznamenáno. Většina z těchto případů však dostává předpis na samoléčbu.

Protože většina očkovaných je ve věku mezi 13-17 lety, nemuseli mít před očkováním genitální bradavice, a proto může být v naší studované populaci obtížné zachytit recidivu bradavic.

Etické schválení Studie bude provedena po schválení Etickou komisí Karolinska Institutet.