Badanie skuteczności Gardasilu na Condyloma

POPULACYJNE BADANIE SKUTECZNOŚCI GARDASIL® W ZAKRESIE KONDYLOMA NA SZWEDZKACH TŁO Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) został uznany za konieczną, ale niewystarczającą przyczynę raka szyjki macicy. Zidentyfikowano ponad 100 typów HPV, z których 40 infekuje drogi płciowe. HPV16, a następnie HPV18, występują najczęściej w raku szyjki macicy i stanowią 70% wszystkich inwazyjnych raków szyjki macicy. W sumie zidentyfikowano około 15 typów HPV wysokiego ryzyka (lub onkogennych). Rak szyjki macicy jest drugim najczęściej występującym nowotworem wśród kobiet na świecie, z szacunkową liczbą pół miliona nowych przypadków i ćwierć miliona zgonów rocznie.

Dwa z 40 typów HPV narządów płciowych, 6 i 11, to tak zwane typy niskiego ryzyka powodujące brodawki narządów płciowych (kłykcin kończystych). Brodawki narządów płciowych są jedną z najczęstszych infekcji przenoszonych drogą płciową, a obciążenie kliniczne wzrasta w ostatnich dziesięcioleciach. Brodawki są łagodne, ale często powodują stres psychiczny lub emocjonalny u osób, które ich doświadczają.

Dostępne są dwie szczepionki przeciwko HPV. W badaniach klinicznych obie te szczepionki wykazały 95% skuteczność przeciwko zmianom przedrakowym związanym z HPV16 i 18, ale czas obserwacji jest jak dotąd ograniczony do 5,5 roku. Jedna ze szczepionek, Gardasil®, zapewnia również ochronę przed HPV 6 i 11. W badaniach klinicznych ta szczepionka jest bezpieczna i wysoce skuteczna (90-100%) przeciwko uporczywemu zakażeniu HPV 6 i 11 oraz brodawkom narządów płciowych u kobiet i mężczyzn. Niedawno opublikowano pierwsze badanie dotyczące wpływu szczepionki Gardasil® na populację krajową. Badanie wykazało znaczny spadek kłykcin kończystych u australijskich kobiet po wprowadzeniu GARDASIL®. Badanie to miało jednak pewne ograniczenia. Nie opierało się to na całkowicie prawdziwych danych populacyjnych, nie mogli dostosować się do statusu rezydenta i nie mogli powiązać przypadków ze statusem szczepień.

Celem tego badania jest zbadanie, czy Gardasil® jest skuteczny przeciwko kłykcinom u zaszczepionych kobiet w porównaniu z kobietami nieszczepionymi, wykorzystując dane z rejestru. Badanie ma również na celu zbadanie, czy Gardasil® ma wpływ na przypadki z kłykcinami w wywiadzie, co jest możliwe dzięki naszym danym. Ponadto postaramy się oszacować obciążenie ekonomiczne związane z wizytami w szpitalu z powodu brodawek narządów płciowych i zbadać, czy szczepionka Gardasil® ma wpływ na te wizyty w szpitalu. Szacuje się, że na 20 000 wizyt w placówkach służby zdrowia z powodu kłykcin kończystych jedna trzecia wymaga operacji z powodu nawrotu, a jedna trzecia z nich wymaga ponownej operacji. W badaniu wykorzystane zostaną unikalne szwedzkie populacyjne bazy danych opieki zdrowotnej, które umożliwiają łączenie i kontynuację na poziomie indywidualnym.

CELE

• Ocena wpływu populacji na receptę Podofilotoksyny/Aldara i wizyt w szpitalu na kłykcinę w Szwecji po szczepieniu szczepionką GARDASIL®.
• Ocena, czy szczepienie szczepionką GARDASIL® ma wpływ na nawroty kłykcin kończystych.
• Ocena obciążenia ekonomicznego wizyt w szpitalu z powodu brodawek narządów płciowych.

MATERIAŁY I METODY Projekt badania Badanie jest historycznie prospektywną analizą populacyjnych ogólnokrajowych kohort obejmujących uczestników z indywidualnymi informacjami podłużnymi na temat statusu szczepień przeciwko HPV i przepisanych recept na Podofilotoksynę/Aldarę. Status szczepień będzie uzyskany z krajowych rejestrów szczepień i rejestru recept (Szwecja), a informacje o Podofilotoksynie/Aldarze z rejestru leków. Informacje o wizytach w szpitalu z powodu kłykcin kończystych będą pozyskiwane z krajowego rejestru pacjentów przyjęć i wyjść. Badanie ma charakter obserwacyjny iw związku z tym szczepienie będzie zgodne z lokalnymi przepisami, zasadami i praktykami.

Stosowane rejestry statusu szczepień przeciwko HPV będą uzyskiwane ze szwedzkiego rejestru szczepień (SVEVAC) i szwedzkiego rejestru recept na leki. Szwedzki rejestr szczepień (SVEVAC) obecnie rejestruje, za pośrednictwem przyjaznego dla użytkownika, wielkoskalowego systemu internetowego, wszystkie szczepienia przeciwko HPV w Szwecji od rozpoczęcia szczepień przeciwko HPV w 2006 r. SVEVAC przechowuje informacje dotyczące osobistego numeru identyfikacyjnego, płci, wieku, daty i godziny szczepienia, rodzaju szczepionki, numeru partii szczepionki oraz jednostki ochrony zdrowia (powiat i gmina). Rejestracja za pomocą osobistego numeru identyfikacyjnego jest dobrowolna, ale podmiot musi aktywnie zadeklarować, że nie chce być zarejestrowany. Pisemne informacje dla podmiotu i zapytanie o zgodę na wszystkie aspekty rejestracji i działań następczych w oparciu o rejestr będą zarządzane w efektywny sposób (pod warunkiem zatwierdzenia przez Komisję Etyki). Obecne doświadczenia ze szczepieniami przeciwko HPV wskazują, że 95% zaszczepionych osób akceptuje tę rejestrację. W Szwecji szczepienia oportunistyczne przeciwko HPV są dostępne od maja 2006 roku i są zalecane młodym dorosłym. Szczepionka jest dotowana dla dziewcząt w wieku 13-17 lat od maja 2007 r. w ramach szwedzkiego systemu refundacji leków. Konieczna jest wtedy recepta od lekarza. Wszystkie recepty na leki są od 2005 roku zarejestrowane w krajowym rejestrze recept na leki. W celu porównania wszystkich osób zaszczepionych przeciw HPV, przeanalizowany zostanie rejestr recept na leki w celu uzyskania pełnych informacji na temat szczepienia przeciw HPV. Rejestr leków zawiera informacje o dacie recepty, liczbie dawek, numerze identyfikacyjnym, płci, rodzaju szczepienia. Obecnie szczepionką HPV zaszczepiono około 100 000 szwedzkich kobiet oraz 800 mężczyzn. Większość szczepień dotyczyła szczepionki Gardasil® (98%).

Z rejestru leków uzyskamy informacje o receptach na Podofilotoksynę i Aldarę, dacie wystawienia recepty oraz dawce. W większości przypadków recepty dotyczą samodzielnego leczenia w domu.

Cała stacjonarna opieka zdrowotna w Szwecji jest zarejestrowana z osobistym numerem identyfikacyjnym na poziomie krajowym od 1987 roku. Tak zwany rejestr pacjentów jest prowadzony przez Szwedzką Krajową Radę ds. Zdrowia i Opieki Społecznej (NBHW). Od 2001 roku do tego rejestru włączona jest opieka ambulatoryjna w szpitalach. Informacje o zdarzeniach niepożądanych będą pozyskiwane z tego rejestru. Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób 10. rewizja (ICD-10) jest używana do kodowania diagnoz od 1997 roku.

Wiele poradni specjalistycznych zlokalizowanych jest przy szpitalach i korzystając z rejestru pacjentów będzie można załapać się na wizyty w tych poradniach oraz chirurgię jednego dnia.

Badana populacja i wielkość badania To badanie populacyjne obejmuje dziewczęta/kobiety zaszczepione szczepionką GARDASIL® w Szwecji w okresie od maja 2005 do października 2010. Badanie obejmie również wszystkie kobiety, którym przepisano Podofylloxin/Aldara w okresie od stycznia 2005 do grudnia 2010, a także kobiety, które od 2005 do grudnia 2009 roku miały zarejestrowaną wizytę w szpitalu z powodu brodawek narządów płciowych. Badana kohorta obejmie dziewczęta/kobiety urodzone w latach 1989-1996. W ten sposób uwzględnimy najstarsze i najmłodsze dziewczęta/kobiety, które mogą skorzystać ze szczepień dotowanych w okresie objętym badaniem.

W październiku 2010 r. 98% zarejestrowanych szczepionek to Gardasil®. 108 670 kobiet zostało zaszczepionych co najmniej jedną dawką, 92 ​​296 dwiema dawkami i 66 150 trzema dawkami. Około 87% zaszczepionych dziewcząt/kobiet jest w wieku od 13 do 17 lat, a 10% w wieku od 18 do 25 lat. W raporcie NBHW (2007) szacunkowa liczba przypadków kłykcin kończystych wynosi około 20 000 rocznie, biorąc pod uwagę zarówno receptę na Podofilotoksynę/Aldarę, jak i wizyty w szpitalu. Około połowa z nich to kobiety.

W celu powiązania informacji o statusie szczepień i danych dotyczących opieki zdrowotnej z danych z rejestrów ludności zostanie użyty szwedzki osobisty numer identyfikacyjny.

Wynik badania Aby zbadać wpływ szczepionki Gardasil na występowanie kłykcin, porównamy częstość występowania kłykcin kończystych u kobiet zaszczepionych i nieszczepionych. Większość przypadków zostanie zidentyfikowana poprzez rejestr recept na leki, a około 20% zostanie znalezionych w rejestrze pacjentów. Aby wyszukać przypadki w Rejestrze recept na leki, kody ACT będą używane dla Podofilotoksyny i Aldary (patrz poniżej) oraz kody ICD-10 dla rejestrów pacjentów wchodzących i wychodzących.

Opisany rejestr zostanie również wykorzystany do zbadania, czy szczepienie szczepionką Gardasil zmieniło nasilenie nawracających brodawek poprzez identyfikację kobiet, które miały brodawki narządów płciowych przed i po szczepieniu oraz porównanie z kobietami nieszczepionymi. Ciężar wizyt w szpitalu zostanie również zbadany poprzez porównanie kobiet zaszczepionych i nieszczepionych.

Kody ACT stosowane w rejestrze leków Kod ACT stosowany dla Gardasil®: J07BM01 Kod ACT dla podofilotoksyny: D06BB04 Kod ACT stosowany dla Aldara: D06BB10 Kody ICD-10 Wizyta w szpitalu z powodu brodawek narządów płciowych znajduje się w poza rejestrem pacjentów. Kody ICD-10 stosowane do identyfikacji pacjentów to: A63 i D26.

Metody statystyczne To jest badanie kohortowe, a dane zostaną przeanalizowane przy użyciu metod statystycznych do analizy przeżycia. W szczególności, aby zbadać wpływ populacji na występowanie brodawek narządów płciowych w Szwecji po szczepieniu szczepionką GARDASIL®, stworzymy model związku między narażeniem (stanem szczepienia) a wynikiem (brodawki narządów płciowych określone na podstawie recepty na Podophyllotoxin/Aldara lub wizyty w szpitalu z powodu brodawek narządów płciowych ) przy użyciu regresji Coxa i/lub Poissona. Współczynniki częstości występowania (IRR) i 95-procentowe przedziały ufności zostaną wykorzystane do ilościowego określenia wpływu szczepionki na ryzyko brodawek narządów płciowych. Wszystkie dziewczęta będą obserwowane od maja 2006 r., a osiągnięty wiek zostanie wykorzystany jako podstawowa skala czasowa w modelu. Ponieważ zakłada się, że pełna skuteczność szczepionki zostanie osiągnięta po podaniu 3 dawek, ekspozycja zostanie uwzględniona w modelu statystycznym jako ekspozycja zmienna w czasie, sklasyfikowana jako nieszczepiona (nienarażona), częściowo ukończona (1 do 2 dawek) i w pełni zaszczepiona ( narażony). Analiza uwzględni możliwe czynniki zakłócające, takie jak ryzykowne zachowania seksualne, wykorzystanie historii brodawek narządów płciowych jako markera, statusu społeczno-ekonomicznego rodziców i rodzaju przepisanego leczenia (Podofilotoksyna lub Aldara).

Do oceny ryzyka nawrotu kłykcin zostanie wykorzystana IRR skorygowana o wcześniejszy wywiad kłykcin kończystych, wyznaczona w taki sam sposób jak dla wyniku.

Aby oszacować trendy czasowe w obciążeniu ekonomicznym wizyt szpitalnych z powodu brodawek narządów płciowych, zidentyfikujemy i przedstawimy dane opisowe dotyczące wszystkich zarejestrowanych wizyt szpitalnych z powodu brodawek narządów płciowych w szwedzkich rejestrach pacjentów w funkcji roku kalendarzowego (2005-2009), jak również tryb leczenia (podofilotoksyna/Aldara/zabieg).

Ograniczenia Nie możemy wykluczyć, że nie będziemy w stanie wyłapać wszystkich przypadków zgłaszających się po pomoc medyczną. Niektóre przypadki zgłaszające się do podstawowej opieki zdrowotnej mogą być leczone podczas wizyty i nie zostanie to nigdzie odnotowane. Jednak większość z tych przypadków otrzymuje receptę na samodzielne leczenie.

Ponieważ większość zaszczepionych ma od 13 do 17 lat, mogły one nie mieć brodawek narządów płciowych przed szczepieniem, a zatem nawrót brodawek może być trudny do wykrycia w badanej populacji.

Zgoda etyczna Badanie zostanie przeprowadzone po uzyskaniu zgody Komisji Etycznej Karolinska Institutet.