Effectiviteitsstudie van Gardasil op Condyloma

GARDASIL® POPULATIEGEBASEERD ONDERZOEK NAAR DE EFFECTIVITEIT VAN EEN CONDYLOOM BIJ ZWEEDSE VROUWEN ACHTERGROND Humaan papillomavirus (HPV) is een noodzakelijke maar niet voldoende oorzaak van baarmoederhalskanker. Er zijn meer dan 100 HPV-typen geïdentificeerd, waarvan er 40 de geslachtsorganen infecteren. HPV16, gevolgd door HPV18, komt het meest voor bij baarmoederhalskanker en draagt ​​bij tot 70% van alle invasieve baarmoederhalskanker. Alles bij elkaar zijn ongeveer 15 hoog-risico (of oncogene) HPV-types geïdentificeerd. Baarmoederhalskanker is wereldwijd de op één na meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen, met naar schatting een half miljoen nieuwe gevallen en een kwart miljoen sterfgevallen per jaar.

Twee van de 40 genitale HPV-typen, 6 en 11, zijn zogenaamde typen met een laag risico die genitale wratten (condyloma) veroorzaken. Genitale wratten zijn een van de meest voorkomende seksueel overdraagbare aandoeningen en de klinische last is de afgelopen decennia toegenomen. De wratten zijn goedaardig, maar veroorzaken vaak mentale of emotionele stress bij degenen die ze ervaren.

Er zijn twee beschikbare vaccins tegen HPV. Beide vaccins hebben in klinische onderzoeken een werkzaamheid van 95% aangetoond tegen HPV16- en 18-gerelateerde precancereuze laesies, maar de follow-uptijd is tot nu toe beperkt tot 5,5 jaar. Een van de vaccins, Gardasil®, biedt ook bescherming tegen HPV 6 en 11. In klinische onderzoeken is dit vaccin veilig en zeer werkzaam (90-100%) tegen aanhoudende infectie met HPV 6 en 11 en genitale wratten bij vrouwen en mannen. Onlangs is de eerste studie naar het effect van Gardasil® op landelijk bevolkingsniveau gepubliceerd. De studie toonde een substantiële afname van condyloma bij Australische vrouwen na introductie van GARDASIL®. Er waren echter enkele beperkingen aan deze studie. Het was niet gebaseerd op volledig waarheidsgetrouwe bevolkingsgegevens, ze konden de verblijfsstatus niet aanpassen en ze konden gevallen niet koppelen aan de vaccinatiestatus.

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of Gardasil® effectief is tegen condyloma bij gevaccineerde vrouwen in vergelijking met niet-gevaccineerde vrouwen door gebruik te maken van op registers gebaseerde gegevens. De studie gaat ook onderzoeken of Gardasil® effect heeft op gevallen met een voorgeschiedenis van condyloma, wat mogelijk is met onze gegevens. Verder zullen we proberen de economische last van ziekenhuisbezoeken als gevolg van genitale wratten in te schatten en onderzoeken of Gardasil® invloed heeft op deze ziekenhuisbezoeken. Geschat wordt dat van de 20.000 bezoeken aan de gezondheidszorg, voor condyloma, een derde een operatie vereist vanwege een recidief, en van die een derde zal opnieuw een operatie nodig hebben. De studie zal gebruik maken van de unieke Zweedse populatiegebaseerde gezondheidszorgdatabases, die koppeling en follow-up op individueel niveau mogelijk maken.

DOELSTELLINGEN

• Om de impact van de populatie op het voorschrijven van podofyllotoxine/Aldara en ziekenhuisbezoeken voor condyloma in Zweden na vaccinatie met GARDASIL® te beoordelen.
• Om te beoordelen of vaccinatie met GARDASIL® een effect heeft op het terugkeren van genitale wratten.
• Inschatten van de economische last van ziekenhuisbezoeken als gevolg van genitale wratten.

MATERIALEN EN METHODEN Onderzoeksopzet Het onderzoek is een historisch prospectieve analyse van populatie-gebaseerde landelijke cohorten bestaande uit deelnemers met longitudinale informatie op individueel niveau over de HPV-vaccinatiestatus en het voorschrijven van podofyllotoxine/Aldara. De vaccinatiestatus wordt verkregen uit de nationale vaccinatieregisters en het register voor het voorschrijven van medicijnen (Zweden) en informatie over podofyllotoxine/Aldara uit het register voor het voorschrijven van medicijnen. Informatie over ziekenhuisbezoeken vanwege genitale wratten wordt verkregen uit de landelijke in- en outpatientregistratie. De studie is observationeel en als zodanig zal vaccinatie plaatsvinden in overeenstemming met lokale regelgeving, beleid en praktijken.

Gebruikte registers HPV-vaccinatiestatus wordt verkregen uit het Zweedse vaccinatieregister (SVEVAC) en het Zweedse register voor het voorschrijven van medicijnen. Het Zweedse vaccinatieregister (SVEVAC) registreert momenteel, via een gebruiksvriendelijk webgebaseerd grootschalig systeem, alle HPV-vaccinaties in Zweden op nationaal niveau, sinds de start van HPV-vaccinatie in 2006. SVEVAC bevat informatie over het persoonlijke ID-nummer, geslacht, leeftijd, datum van vaccinatie, tijdstip van vaccinatie, type vaccin, partijnummer vaccin en gezondheidseenheid (provincie en gemeente). Registratie met persoonlijk ID-nummer is vrijwillig, maar de proefpersoon moet actief aangeven of hij/zij niet geregistreerd wil worden. Schriftelijke informatie aan de proefpersoon en onderzoek naar toestemming voor alle aspecten van de registratie en op het register gebaseerde follow-up zullen op een efficiënte manier worden beheerd (onder voorbehoud van goedkeuring door de ethische commissie). De huidige ervaring met HPV-vaccinatie is dat 95% van de gevaccineerden deze registratie accepteert. In Zweden is opportunistische HPV-vaccinatie sinds mei 2006 beschikbaar en wordt aanbevolen aan jonge volwassenen. Het vaccin wordt sinds mei 2007 gesubsidieerd voor meisjes van 13-17 jaar via het Zweedse geneesmiddelenvergoedingssysteem. Een voorschrift van een arts is dan vereist. Alle geneesmiddelenvoorschriften worden sinds 2005 geregistreerd in een landelijk geneesmiddelenregister. Om alle HPV-gevaccineerde proefpersonen te vergelijken, zal het register voor het voorschrijven van medicijnen nauwkeurig worden bekeken om volledige informatie over HPV-vaccinatie te verkrijgen. Het geneesmiddelenregister bevat informatie over receptdatum, aantal doses, ID-nummer, geslacht, type vaccinatie. Vandaag zijn ongeveer 100.000 Zweedse vrouwen gevaccineerd met het HPV-vaccin, evenals 800 mannen. De meeste vaccinaties waren met Gardasil® (98%).

Uit het geneesmiddelenreceptenregister zullen we informatie verkrijgen over Podofyllotoxinena- en Aldara-voorschriften, de datum van voorschrift en de dosis. In de meeste gevallen zijn de recepten voor zelfbehandeling thuis.

Alle intramurale gezondheidszorg in Zweden is sinds 1987 op nationaal niveau geregistreerd met een persoonlijk ID-nummer. Het zogenaamde Patiëntenregister wordt bijgehouden door de Zweedse Nationale Raad voor Gezondheid en Welzijn (NBHW). In dit register is vanaf 2001 de ambulante zorg in ziekenhuizen opgenomen. Informatie over ongewenste voorvallen zal uit dit register worden gehaald. De International Classification of Diseases 10th revision (ICD-10) wordt sinds 1997 gebruikt om diagnoses te coderen.

Veel gespecialiseerde klinieken zijn gevestigd in ziekenhuizen en met behulp van het patiëntenregister is het mogelijk om zowel bezoeken aan die klinieken als dagchirurgie op te vangen.

Onderzoekspopulatie en studieomvang Dit is een populatie-gebaseerd onderzoek en omvat meisjes/vrouwen die tussen mei 2005 en oktober 2010 met GARDASIL® in Zweden zijn gevaccineerd. De studie zal ook alle vrouwen omvatten die Podofylloxin/Aldara kregen voorgeschreven tussen januari 2005 en december 2010 en ook vrouwen die van 2005 tot december 2009 een geregistreerd ziekenhuisbezoek hebben gehad vanwege genitale wratten. Het studiecohort omvat meisjes/vrouwen geboren tussen 1989 en 1996. Op deze manier nemen we de oudste en jongste meisjes/vrouwen op die binnen de onderzoeksperiode baat kunnen hebben bij gesubsidieerde vaccinatie.

Vanaf oktober 2010 waren 98% van de geregistreerde vaccinaties Gardasil®. 108.670 vrouwen zijn gevaccineerd met ten minste één dosis, 92.296 met twee doses en 66.150 met drie doses. Ongeveer 87% van de gevaccineerde meisjes/vrouwen is tussen de 13 en 17 jaar en 10% tussen de 18 en 25 jaar. In een rapport van de NBHW (2007) wordt het aantal gevallen met condyloma geschat op ongeveer 20.000 per jaar, rekening houdend met het voorschrijven van podofyllotoxine/Aldara en ziekenhuisbezoeken. Ongeveer de helft daarvan is vrouw.

Om informatie over de vaccinatiestatus en gezondheidszorggegevens uit bevolkingsregisters te koppelen, wordt het Zweedse persoonlijke ID-nummer gebruikt.

Onderzoeksresultaat Om het effect van Gardasil op de incidentie van wratten te bestuderen, zullen we de incidentie van genitale wratten bij gevaccineerde versus niet-gevaccineerde vrouwen vergelijken. De meerderheid van de gevallen zal worden geïdentificeerd via het register van geneesmiddelenvoorschriften en ongeveer 20% zal worden gevonden in het patiëntenregister. Voor het vinden van gevallen via het Geneesmiddelenvoorschriftregister worden ACT-codes gebruikt voor Podofyllotoxine en Aldara (zie hieronder) en ICD-10-codes voor de In- en Out patiëntregisters.

Het beschreven register zal ook worden gebruikt om te onderzoeken of vaccinatie met Gardasil de last van terugkerende wratten heeft veranderd door vrouwen te identificeren die genitale wratten hadden vóór en na vaccinatie en te vergelijken met niet-gevaccineerde vrouwen. Ook zal de belasting van ziekenhuisbezoeken worden onderzocht door gevaccineerde en niet-gevaccineerde vrouwen te vergelijken.

ACT-codes gebruikt in het geneesmiddelenreceptenregister ACT-code gebruikt voor Gardasil®: J07BM01 ACT-code voor podofyllotoxine: D06BB04 ACT-code gebruikt voor Aldara: D06BB10 ICD-10-codes Ziekenhuisbezoek vanwege genitale wratten vindt u in de in- en patiëntenregister uit. De ICD-10-code die wordt gebruikt om patiënten te identificeren, is: A63 en D26.

Statistische methoden Dit is een cohortstudie en de gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van statistische methoden voor overlevingsanalyse. Om met name de impact van de populatie op de incidentie van genitale wratten in Zweden na vaccinatie met GARDASIL® te bestuderen, zullen we het verband tussen blootstelling (vaccinatiestatus) en resultaat (genitale wratten bepaald via voorschrift van Podofyllotoxine/Aldara of ziekenhuisbezoek vanwege genitale wratten) modelleren. ) met behulp van Cox- en/of Poisson-regressie. Incidentie ratio's (IRR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen zullen worden gebruikt om het effect van het vaccin op het risico op genitale wratten te kwantificeren. Alle meisjes worden vanaf mei 2006 gevolgd en de bereikte leeftijd wordt gebruikt als onderliggende tijdschaal in het model. Omdat wordt aangenomen dat het vaccin volledig werkzaam is na 3 doses, zal de blootstelling in het statistische model worden opgenomen als een in de tijd variërende blootstelling geclassificeerd van geen vaccinatie (niet blootgesteld), gedeeltelijk voltooide vaccinatie (1 tot 2 doses) en volledig gevaccineerd ( blootgesteld). De analyse zal rekening houden met mogelijke verstorende factoren zoals het nemen van seksueel risicogedrag, het gebruik van de geschiedenis van genitale wratten als marker, de sociaaleconomische status van de ouders en het type voorgeschreven behandeling (Podophyllotoxine of Aldara).

Om het risico op herhaling van condyloma te beoordelen, zal IRR worden gebruikt, gecorrigeerd voor eerdere genitale wratten, op dezelfde manier bepaald als voor uitkomst.

Om temporele trends in de economische last van ziekenhuisbezoeken als gevolg van genitale wratten te schatten, zullen we beschrijvende gegevens identificeren en rapporteren over alle geregistreerde ziekenhuisbezoeken als gevolg van genitale wratten in de Zweedse patiëntenregisters als een functie van kalenderjaar (2005-2009) evenals wijze van behandeling (podofyllotoxine/Aldara/chirurgie).

Beperkingen We kunnen niet uitsluiten dat we niet alle medische hulpvragen kunnen opvangen. Sommige gevallen die de eerstelijnsgezondheidszorg bezoeken, kunnen tijdens het bezoek worden behandeld en dit wordt nergens geregistreerd. De meeste van deze gevallen krijgen echter wel een recept voor zelfbehandeling.

Omdat de meerderheid van de gevaccineerden tussen de 13 en 17 jaar oud is, hebben ze mogelijk geen genitale wratten gehad vóór vaccinatie en daarom kan het moeilijk zijn om terug te komen van wratten in onze onderzoekspopulatie.

Ethische goedkeuring De studie zal worden uitgevoerd na goedkeuring van de ethische commissie van het Karolinska Institutet.