Effektivitetsundersøgelse af Gardasil på kondylom

GARDASIL® POPULATIONSBASERET KONDYLOMA EFFEKTIVITETSSTUDIE I SVENSK KVINDER BAGGRUND Humant papillomavirus (HPV) er blevet fastslået som en nødvendig, men ikke tilstrækkelig årsag til livmoderhalskræft. Over 100 HPV-typer er blevet identificeret, hvoraf 40 inficerer kønsorganerne. HPV16, efterfulgt af HPV18, er de hyppigste i livmoderhalskræft og bidrager til 70 % af alle invasive livmoderhalskræftformer. Alt i alt er omkring 15 højrisiko- (eller onkogene) HPV-typer blevet identificeret. Livmoderhalskræft er den næsthyppigste kræftsygdom blandt kvinder globalt, med anslået en halv million nye tilfælde og en kvart million dødsfald hvert år.

To af de 40 genitale HPV-typer, 6 og 11, er såkaldte lavrisikotyper, der forårsager kønsvorter (kondylom). Kønsvorter er en af ​​de mest almindelige seksuelt overførte infektioner, og den kliniske byrde har været stigende de seneste årtier. Vorterne er godartede, men forårsager ofte mental eller følelsesmæssig stress hos dem, der oplever dem.

Der er to tilgængelige vacciner mod HPV. Begge disse vacciner har vist 95 % effektivitet mod HPV16 og 18-relaterede præcancerøse læsioner i kliniske forsøg, men opfølgningstiden er indtil videre begrænset til 5,5 år. En af vaccinerne, Gardasil®, giver også beskyttelse mod HPV 6 og 11. I kliniske forsøg er denne vaccine sikker og yderst effektiv (90-100%) mod vedvarende infektion med HPV 6 og 11 og kønsvorter hos kvinder og mænd. For nylig blev den første undersøgelse af effekten af ​​Gardasil® på nationalt befolkningsniveau offentliggjort. Undersøgelsen viste et betydeligt fald i kondylomer hos australske kvinder efter introduktion af GARDASIL®. Der var dog nogle begrænsninger ved denne undersøgelse. Det var ikke baseret på helt sande befolkningsbaserede data, de kunne ikke justere for opholdsstatus, og de kunne ikke knytte tilfælde til vaccinationsstatus.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om Gardasil® er effektivt mod kondylom hos vaccinerede kvinder sammenlignet med ikke-vaccinerede kvinder ved hjælp af registerbaserede data. Studiet skal også undersøge, om Gardasil® har en effekt på tilfælde med tidligere kondylomer, hvilket er muligt med vores data. Yderligere vil vi forsøge at estimere den økonomiske byrde ved hospitalsbesøg på grund af kønsvorter og undersøge, om Gardasil® har en indvirkning på disse hospitalsbesøg. Det anslås, at ud af 20 000 besøg i sundhedsvæsenet for kondylom kræver en tredjedel operation på grund af recidiv, og af disse vil en tredjedel kræve operation igen. Undersøgelsen vil drage fordel af de unikke svenske befolkningsbaserede sundhedsdatabaser, som tillader sammenkobling og opfølgning på individniveau.

MÅL

• At vurdere befolkningens indvirkning på Podofyllotoxin/Aldara-recept og hospitalsbesøg på kondylomer i Sverige efter vaccination med GARDASIL®.
• For at vurdere om vaccination med GARDASIL® har effekt på gentagelse af kønsvorter.
• At vurdere den økonomiske byrde ved hospitalsbesøg på grund af kønsvorter.

MATERIALER OG METODER Studiedesign Studiet er en historisk prospektiv analyse af befolkningsbaserede landsdækkende kohorter, der omfatter deltagere med longitudinelle oplysninger på individuelt niveau om HPV-vaccinationsstatus og ordination af Podofyllotoxin/Aldara. Vaccinationsstatus vil blive indhentet fra nationale vaccinationsregistre, og medicinreceptregister (Sverige) og oplysninger om Podofyllotoxin/Aldara fra medicinreceptregisteret. Oplysninger om sygehusbesøg på grund af kønsvorter vil blive indhentet fra det nationale ind- og ude patientregister. Undersøgelsen er observationel og som sådan vil vaccination være i overensstemmelse med lokale regler, politikker og praksis.

Registrerede anvendte HPV-vaccinationsstatus vil blive indhentet fra det svenske vaccinationsregister (SVEVAC) og det svenske receptregister. Det svenske vaccinationsregister (SVEVAC) registrerer i dag, gennem et brugervenligt webbaseret storskalasystem, alle HPV-vaccinationer i Sverige nationalt siden starten af ​​HPV-vaccination i 2006. SVEVAC opbevarer oplysninger om personnummer, køn, alder, vaccinationsdato, vaccinationstidspunkt, vaccinetype, vaccinepartinummer og sundhedsenhed (amt og kommune). Tilmelding med personnummer er frivillig, men deltager skal aktivt oplyse, hvis de ikke ønsker at blive registreret. Skriftlig information til emnet og forespørgsel om samtykke til alle aspekter af registreringen og registerbaseret opfølgning vil blive administreret på en effektiv måde (med forbehold for godkendelse fra Etisk Komité). Den nuværende erfaring med HPV-vaccination er, at 95 % af de vaccinerede forsøgspersoner accepterer denne registrering. I Sverige har opportunistisk HPV-vaccination været tilgængelig siden maj 2006 og anbefales til unge voksne. Vaccinen er siden maj 2007 blevet støttet til piger i alderen 13-17 gennem det svenske lægemiddeltilskudssystem. Derefter kræves en recept fra en læge. Alle lægemiddelordinationer er siden 2005 registreret i et nationalt lægemiddelordinationsregister. For at sammenligne alle HPV-vaccinerede forsøgspersoner vil lægemiddelreceptregistret blive gennemgået for at få fuldstændig information om HPV-vaccination. Lægemiddelregistret indeholder oplysninger om ordinationsdato, antal doser, ID-nummer, køn, vaccinationstype. I dag er omkring 100.000 svenske kvinder blevet vaccineret med HPV-vaccinen, samt 800 mænd. Størstedelen af ​​vaccinationerne var med Gardasil® (98%).

Fra lægemiddelordinationsregistret vil vi indhente oplysninger om Podofyllotoxina og Aldara recepter, ordinationsdato og dosis. I de fleste tilfælde er recepter til selvbehandling i hjemmet.

Alt indlagt sundhedsvæsen i Sverige er registreret med personnummer på nationalt niveau siden 1987. Det såkaldte Patientregister føres af den svenske Socialstyrelsen (NBHW). Fra 2001 er ambulant behandling på sygehuse medtaget i dette register. Oplysninger om uønskede hændelser vil blive indhentet fra dette register. International Classification of Diseases 10th revision (ICD-10) er blevet brugt til at kode diagnoser siden 1997.

Mange specialklinikker er baseret på sygehuse, og ved hjælp af patientregister vil det være muligt at fange besøg på disse klinikker samt dagkirurgi.

Studiepopulation og undersøgelsesstørrelse Dette er en befolkningsbaseret undersøgelse og vil omfatte piger/kvinder vaccineret med GARDASIL® i Sverige mellem maj 2005 og oktober 2010. Undersøgelsen vil også omfatte alle kvinder, der fik ordineret Podofylloxin/Aldara mellem januar 2005 og december 2010, og også kvinder, der har et registreret hospitalsbesøg på grund af kønsvorter fra 2005 til december 2009. Studiekohorten vil omfatte piger/kvinder født mellem 1989 og 1996. På den måde vil vi inkludere de ældste og yngste piger/kvinder, som kan have gavn af tilskudsvaccination inden for studieperioden.

I oktober 2010 var 98 % af de registrerede vaccinationer Gardasil®. 108 670 kvinder er blevet vaccineret med mindst én dosis, 92 296 med to doser og 66 150 med tre doser. Cirka 87 % af de vaccinerede piger/kvinder er mellem 13 og 17 år og 10 % er mellem 18-25 år. I en rapport fra NBHW (2007) er det estimerede antal tilfælde med kondylom ca. 20.000 hvert år, når der tages hensyn til både ordination af Podofyllotoxin/Aldara og hospitalsbesøg. Omkring halvdelen af ​​dem er kvinder.

For at sammenkæde information om vaccinationsstatus og sundhedsdata fra befolkningsbaserede registerdata vil det svenske personnummer blive brugt.

Studieresultat For at studere effekten af ​​Gardasil på forekomsten af ​​kondylomer vil vi sammenligne forekomsten af ​​kønsvorter hos vaccinerede kontra ikke-vaccinerede kvinder. Størstedelen af ​​tilfældene vil blive identificeret gennem Lægemiddelordinationsregistret, og omkring 20 % vil være at finde i patientregistret. For at finde tilfælde gennem lægemiddelreceptregistret vil ACT-koder blive brugt for Podofyllotoxin og Aldara (se nedenfor) og ICD-10 koder for ind- og ude patientregistre.

Det beskrevne register vil også blive brugt til at undersøge, om vaccination med Gardasil har ændret belastningen af ​​tilbagevendende vorter ved at identificere kvinder, der har haft kønsvorter før og efter vaccination og sammenligne med dem, der ikke er vaccineret. Byrden ved sygehusbesøg vil også blive undersøgt ved at sammenligne vaccinerede og ikke-vaccinerede kvinder.

ACT-koder brugt i Lægemiddelreceptregistret ACT-kode brugt til Gardasil®: J07BM01 ACT-kode for Podofyllotoxin: D06BB04 ACT-kode brugt til Aldara: D06BB10 ICD-10 koder Hospitalsbesøg på grund af kønsvorter vil blive fundet i in- og ude patientregister. ICD-10-koden, der bruges til at identificere patienter, er: A63 og D26.

Statistiske metoder Dette er et kohortestudie, og dataene vil blive analyseret ved hjælp af statistiske metoder til overlevelsesanalyse. For at studere befolkningens indvirkning på forekomsten af ​​kønsvorter i Sverige efter vaccination med GARDASIL® vil vi især modellere sammenhængen mellem eksponering (vaccinationsstatus) og udfald (kønsvorter bestemt via enten ordination af Podophyllotoxin/Aldara eller hospitalsbesøg på grund af kønsvorter ) ved hjælp af Cox- og/eller Poisson-regression. Incidensratio (IRR) og 95 % konfidensintervaller vil blive brugt til at kvantificere vaccinens effekt på risikoen for kønsvorter. Alle piger vil blive fulgt op fra maj 2006 og opnået alder vil blive brugt som den underliggende tidsskala i modellen. Da fuld effektivitet af vaccinen antages at være opnået efter 3 doser, vil eksponeringen blive inkluderet i den statistiske model som en tidsvarierende eksponering klassificeret fra ingen vaccination (ueksponeret), delvis afsluttet vaccination (1 til 2 doser) og fuldt vaccineret ( udsat). Analysen vil tage højde for mulige forvirrende faktorer såsom seksuel risikoopførsel, brug af kønsvortehistorie som markør, forældrenes socioøkonomiske status og type ordineret behandling (Podophyllotoxin eller Aldara).

For at vurdere risikoen for recidiv af kondylom vil IRR justeret for tidligere kønsvorter, bestemt på samme måde som for udfald, blive brugt.

For at estimere tidsmæssige tendenser i den økonomiske byrde af hospitalsbesøg på grund af kønsvorter vil vi identificere og rapportere beskrivende data om alle registrerede hospitalsbesøg på grund af kønsvorter i de svenske patientregistre som funktion af kalenderår (2005-2009) samt behandlingsmåde (Podophyllotoxin/Aldara/kirurgi).

Begrænsninger Vi kan ikke udelukke, at vi ikke vil være i stand til at fange alle sager, der søger lægehjælp. Nogle tilfælde, der besøger primær sundhedspleje, kan blive behandlet under besøget, og dette vil ikke blive registreret nogen steder. De fleste af disse tilfælde modtager dog en recept til selvbehandling.

Fordi størstedelen af ​​de vaccinerede er mellem 13-17 år, har de muligvis ikke haft kønsvorter før vaccination, og det kan derfor være svært at fange tilbagevendende vorter i vores undersøgelsespopulation.

Etisk godkendelse Undersøgelsen vil blive gennemført efter godkendelse af Karolinska Institutets etiske komité.