Wirksamkeitsstudie von Gardasil auf Condyloma

GARDASIL® BEVÖLKERUNGSBASIERTE WIRKSAMKEITSSTUDIE BEI ​​SCHWEDISCHEN FRAUEN HINTERGRUND Das humane Papillomavirus (HPV) wurde als notwendige, aber nicht hinreichende Ursache für Gebärmutterhalskrebs nachgewiesen. Über 100 HPV-Typen wurden identifiziert, von denen 40 den Genitaltrakt infizieren. HPV16, gefolgt von HPV18, treten am häufigsten bei Gebärmutterhalskrebs auf und tragen zu 70 % aller invasiven Gebärmutterhalskrebserkrankungen bei. Insgesamt wurden etwa 15 risikoreiche (oder onkogene) HPV-Typen identifiziert. Gebärmutterhalskrebs ist weltweit die zweithäufigste Krebsart bei Frauen, mit schätzungsweise einer halben Million Neuerkrankungen und einer Viertelmillion Todesfällen pro Jahr.

Zwei der 40 genitalen HPV-Typen, 6 und 11, sind sogenannte Low-Risk-Typen, die Genitalwarzen (Kondylome) verursachen. Genitalwarzen sind eine der häufigsten sexuell übertragbaren Infektionen und die klinische Belastung hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Die Warzen sind gutartig, verursachen aber oft mentalen oder emotionalen Stress bei den Betroffenen.

Es gibt zwei verfügbare Impfstoffe gegen HPV. Beide Impfstoffe haben in klinischen Studien eine Wirksamkeit von 95 % gegen HPV16 und 18-assoziierte präkanzeröse Läsionen gezeigt, aber die Nachbeobachtungszeit ist bisher auf 5,5 Jahre begrenzt. Einer der Impfstoffe, Gardasil®, bietet auch Schutz gegen HPV 6 und 11. In klinischen Studien war dieser Impfstoff sicher und hochwirksam (90-100 %) gegen persistierende Infektionen mit HPV 6 und 11 und Genitalwarzen bei Frauen und Männern. Kürzlich wurde die erste Studie zur Wirkung von Gardasil® auf nationaler Bevölkerungsebene veröffentlicht. Die Studie zeigte einen deutlichen Rückgang von Kondylomen bei australischen Frauen nach Einführung von GARDASIL®. Es gab jedoch einige Einschränkungen dieser Studie. Es basierte nicht auf absolut wahren bevölkerungsbezogenen Daten, sie konnten den Aufenthaltsstatus nicht anpassen und Fälle nicht mit dem Impfstatus verknüpfen.

Ziel dieser Studie ist es, anhand von Registerdaten zu untersuchen, ob Gardasil® bei geimpften Frauen im Vergleich zu nicht geimpften Frauen gegen Kondylome wirksam ist. Die Studie wird auch untersuchen, ob Gardasil® eine Wirkung auf Fälle mit Kondylom in der Vorgeschichte hat, was mit unseren Daten möglich ist. Darüber hinaus werden wir versuchen, die wirtschaftliche Belastung durch Krankenhausbesuche aufgrund von Genitalwarzen abzuschätzen und untersuchen, ob Gardasil® einen Einfluss auf diese Krankenhausbesuche hat. Es wird geschätzt, dass von 20.000 Besuchen im Gesundheitswesen wegen eines Kondyloms ein Drittel aufgrund eines erneuten Auftretens operiert werden muss, und von diesen muss ein Drittel erneut operiert werden. Die Studie wird sich die einzigartigen schwedischen Datenbanken für die bevölkerungsbezogene Gesundheitsversorgung zunutze machen, die eine Verknüpfung und Nachverfolgung auf individueller Ebene ermöglichen.

ZIELE

• Bewertung der Bevölkerungsauswirkung auf die Verschreibung von Podofyllotoxin/Aldara und Krankenhausbesuche bei Kondylomen in Schweden nach der Impfung mit GARDASIL®.
• Um zu beurteilen, ob die Impfung mit GARDASIL® einen Einfluss auf das Wiederauftreten von Genitalwarzen hat.
• Abschätzung der wirtschaftlichen Belastung durch Krankenhausbesuche aufgrund von Genitalwarzen.

MATERIAL UND METHODEN Studiendesign Die Studie ist eine historisch prospektive Analyse bevölkerungsbezogener landesweiter Kohorten, die Teilnehmer mit Längsschnittinformationen auf individueller Ebene zum HPV-Impfstatus und zur Verschreibung von Podofyllotoxin/Aldara umfasst. Der Impfstatus wird aus den nationalen Impfregistern und dem Arzneimittelrezeptregister (Schweden) und Informationen über Podofyllotoxin/Aldara aus dem Arzneimittelrezeptregister ermittelt. Informationen über Krankenhausbesuche aufgrund von Genitalwarzen werden aus dem nationalen ambulanten und ambulanten Patientenregister eingeholt. Die Studie ist eine Beobachtungsstudie und als solche erfolgt die Impfung gemäß den örtlichen Vorschriften, Richtlinien und Praktiken.

Verwendete Register Der HPV-Impfstatus wird vom schwedischen Impfregister (SVEVAC) und dem schwedischen Register für verschreibungspflichtige Medikamente eingeholt. Das schwedische Impfregister (SVEVAC) registriert derzeit über ein benutzerfreundliches webbasiertes Großsystem alle HPV-Impfungen in Schweden auf nationaler Ebene seit Beginn der HPV-Impfung im Jahr 2006. SVEVAC hält Informationen über die persönliche ID-Nummer, das Geschlecht, das Alter, das Impfdatum, die Impfzeit, die Art des Impfstoffs, die Chargennummer des Impfstoffs und die Gesundheitseinheit (Landkreis und Gemeinde) bereit. Die Registrierung mit der persönlichen ID-Nummer ist freiwillig, aber der Betreffende muss aktiv angeben, wenn er nicht registriert werden möchte. Schriftliche Informationen an den Probanden und Anfragen zur Einwilligung für alle Aspekte der Registrierung und registerbasierten Nachverfolgung werden auf effiziente Weise verwaltet (vorbehaltlich der Genehmigung durch die Ethikkommission). Die bisherigen Erfahrungen mit der HPV-Impfung zeigen, dass 95 % der Geimpften diese Registrierung akzeptieren. In Schweden ist die opportunistische HPV-Impfung seit Mai 2006 verfügbar und wird jungen Erwachsenen empfohlen. Der Impfstoff wird seit Mai 2007 durch das schwedische Arzneimittelerstattungssystem für Mädchen im Alter von 13 bis 17 Jahren bezuschusst. Dann ist eine ärztliche Verordnung erforderlich. Alle Arzneimittelrezepte werden seit 2005 in einem nationalen Arzneimittelrezeptregister registriert. Um alle HPV-geimpften Probanden zu vergleichen, wird das Arzneimittelrezeptregister auf vollständige Informationen zur HPV-Impfung überprüft. Das Arzneimittelregister enthält Informationen über das Verschreibungsdatum, die Anzahl der Dosen, die ID-Nummer, das Geschlecht und die Art der Impfung. Heute sind ungefähr 100 000 schwedische Frauen sowie 800 Männer mit dem HPV-Impfstoff geimpft worden. Die Mehrzahl der Impfungen erfolgte mit Gardasil® (98 %).

Aus dem Arzneimittelrezeptregister erhalten wir Informationen über Podofyllotoxina- und Aldara-Rezepte, Datum der Verordnung und Dosis. In den meisten Fällen handelt es sich um Rezepte zur Selbstbehandlung zu Hause.

Die gesamte stationäre Gesundheitsversorgung in Schweden ist seit 1987 auf nationaler Ebene mit einer persönlichen ID-Nummer registriert. Das sogenannte Patientenregister wird vom schwedischen Zentralamt für Gesundheit und Wohlfahrt (NBHW) geführt. Ab 2001 wurde die ambulante Versorgung in Krankenhäusern in dieses Register aufgenommen. Informationen zu unerwünschten Ereignissen werden diesem Register entnommen. Die 10. Revision der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD-10) wird seit 1997 zur Kodierung von Diagnosen verwendet.

Viele Spezialkliniken sind in Krankenhäusern angesiedelt, und mit Hilfe des Patientenregisters wird es möglich sein, Besuche in diesen Kliniken sowie ambulante Operationen zu erfassen.

Studienpopulation und Studiengröße Dies ist eine populationsbasierte Studie und umfasst Mädchen/Frauen, die zwischen Mai 2005 und Oktober 2010 in Schweden mit GARDASIL® geimpft wurden. In die Studie werden auch alle Frauen einbezogen, denen Podofylloxin/Aldara zwischen Januar 2005 und Dezember 2010 verschrieben wurde, sowie Frauen, die von 2005 bis Dezember 2009 einen Krankenhausbesuch aufgrund von Genitalwarzen hatten. Die Studienkohorte umfasst Mädchen/Frauen, die zwischen 1989 und 1996 geboren wurden. Auf diese Weise schließen wir die ältesten und jüngsten Mädchen/Frauen ein, die innerhalb des Studienzeitraums von einer subventionierten Impfung profitieren können.

Im Oktober 2010 waren 98 % der registrierten Impfungen Gardasil®. 108.670 Frauen wurden mit mindestens einer Dosis geimpft, 92.296 mit zwei Dosen und 66.150 mit drei Dosen. Etwa 87 % der geimpften Mädchen/Frauen sind zwischen 13 und 17 Jahre alt und 10 % sind zwischen 18 und 25 Jahre alt. In einem Bericht des NBHW (2007) beträgt die geschätzte Anzahl von Fällen mit Kondylom etwa 20.000 pro Jahr, wobei sowohl die Verschreibung von Podofyllotoxin/Aldara als auch Krankenhausbesuche berücksichtigt werden. Etwa die Hälfte davon sind Frauen.

Um Informationen über den Impfstatus und Gesundheitsdaten aus bevölkerungsbezogenen Registerdaten zu verknüpfen, wird die schwedische Personenidentifikationsnummer verwendet.

Studienergebnis Um die Wirkung von Gardasil auf die Inzidenz von Kondylomen zu untersuchen, werden wir die Inzidenz von Genitalwarzen bei geimpften und nicht geimpften Frauen vergleichen. Die Mehrzahl der Fälle wird über das Arzneimittelrezeptregister identifiziert und etwa 20 % werden im Patientenregister gefunden. Um Fälle über das Arzneimittelrezeptregister zu finden, werden ACT-Codes für Podofyllotoxin und Aldara (siehe unten) und ICD-10-Codes für die stationären und ambulanten Patientenregister verwendet.

Das beschriebene Register wird auch verwendet, um zu untersuchen, ob die Impfung mit Gardasil die Belastung durch rezidivierende Warzen verändert hat, indem Frauen identifiziert werden, die vor und nach der Impfung Genitalwarzen hatten, und mit nicht geimpften verglichen werden. Auch die Belastung durch Krankenhausaufenthalte wird durch den Vergleich von geimpften und nicht geimpften Frauen untersucht.

Im Arzneimittelrezeptregister verwendete ACT-Codes ACT-Code für Gardasil®: J07BM01 ACT-Code für Podofyllotoxin: D06BB04 ACT-Code für Aldara: D06BB10 ICD-10-Codes aus dem Patientenregister. Die zur Identifizierung von Patienten verwendeten ICD-10-Codes lauten: A63 und D26.

Statistische Methoden Dies ist eine Kohortenstudie und die Daten werden mit statistischen Methoden zur Überlebensanalyse analysiert. Um insbesondere den Einfluss der Bevölkerung auf die Inzidenz von Genitalwarzen in Schweden nach der Impfung mit GARDASIL® zu untersuchen, werden wir den Zusammenhang zwischen der Exposition (Impfstatus) und dem Ergebnis (Genitalwarzen, die entweder durch die Verschreibung von Podophyllotoxin/Aldara oder durch einen Krankenhausbesuch aufgrund von Genitalwarzen festgestellt werden) modellieren ) unter Verwendung der Cox- und/oder Poisson-Regression. Inzidenzratenverhältnisse (IRR) und 95 %-Konfidenzintervalle werden verwendet, um die Wirkung des Impfstoffs auf das Risiko für Genitalwarzen zu quantifizieren. Alle Mädchen werden ab Mai 2006 nachuntersucht und das erreichte Alter wird als zugrundeliegende Zeitskala im Modell verwendet. Da davon ausgegangen wird, dass die volle Wirksamkeit des Impfstoffs nach 3 Dosen erreicht wird, wird die Exposition in das statistische Modell als zeitvariable Exposition aufgenommen, die nach keiner Impfung (nicht exponiert), teilweise abgeschlossener Impfung (1 bis 2 Dosen) und vollständig geimpft ( ausgesetzt). Die Analyse berücksichtigt mögliche Störfaktoren wie sexuelles Risikoverhalten unter Verwendung der Vorgeschichte von Genitalwarzen als Marker, den sozioökonomischen Status der Eltern und die Art der verschriebenen Behandlung (Podophyllotoxin oder Aldara).

Um das Risiko eines erneuten Auftretens von Kondylomen zu beurteilen, wird der IRR, angepasst an die Vorgeschichte von Genitalwarzen, verwendet, der auf die gleiche Weise wie für das Ergebnis bestimmt wird.

Um zeitliche Trends in der wirtschaftlichen Belastung durch Krankenhausbesuche aufgrund von Genitalwarzen abzuschätzen, werden wir deskriptive Daten zu allen aufgezeichneten Krankenhausbesuchen aufgrund von Genitalwarzen in den schwedischen Patientenregistern als Funktion des Kalenderjahres (2005-2009) identifizieren und berichten Behandlungsmodus (Podophyllotoxin/Aldara/Chirurgie).

Einschränkungen Wir können nicht ausschließen, dass wir nicht alle Fälle erfassen können, die ärztliche Hilfe suchen. Einige Fälle, die die primäre Gesundheitsversorgung aufsuchen, werden möglicherweise während des Besuchs behandelt, und dies wird nirgendwo aufgezeichnet. Die meisten dieser Fälle erhalten jedoch ein Rezept zur Selbstbehandlung.

Da die Mehrheit der geimpften Personen zwischen 13 und 17 Jahre alt ist, hatten sie möglicherweise vor der Impfung keine Genitalwarzen, und daher kann es schwierig sein, das Wiederauftreten von Warzen in unserer Studienpopulation zu erkennen.

Ethische Genehmigung Die Studie wird nach Genehmigung durch die Ethikkommission des Karolinska Institutet durchgeführt.