Effektivitetsstudie av Gardasil på kondylom

GARDASIL® POPULATIONSBASERAD KONDYLOMEFFEKTIVITETSSTUDIE I SVENSK KVINNOR BAKGRUND Humant papillomvirus (HPV) har fastställts som en nödvändig men inte tillräcklig orsak till livmoderhalscancer. Över 100 HPV-typer har identifierats, varav 40 infekterar könsorganen. HPV16, följt av HPV18, är de vanligaste vid livmoderhalscancer och bidrar till 70 % av alla invasiva livmoderhalscancer. Sammanlagt har cirka 15 högrisk- (eller onkogena) HPV-typer identifierats. Livmoderhalscancer är den näst vanligaste cancerformen bland kvinnor globalt, med uppskattningsvis en halv miljon nya fall och en kvarts miljon dödsfall varje år.

Två av de 40 genitala HPV-typerna, 6 och 11, är så kallade lågrisktyper som orsakar genitala vårtor (kondylom). Genitala vårtor är en av de vanligaste sexuellt överförbara infektionerna och den kliniska bördan har ökat de senaste decennierna. Vårtorna är godartade men orsakar ofta mental eller känslomässig stress hos dem som upplever dem.

Det finns två tillgängliga vacciner mot HPV. Båda dessa vacciner har visat 95 % effekt mot HPV16 och 18-relaterade precancerösa lesioner i kliniska prövningar, men uppföljningstiden är än så länge begränsad till 5,5 år. Ett av vaccinerna, Gardasil®, erbjuder också skydd mot HPV 6 och 11. I kliniska prövningar är detta vaccin säkert och mycket effektivt (90-100%) mot ihållande infektion med HPV 6 och 11 och genitala vårtor hos kvinnor och män. Nyligen publicerades den första studien om effekten av Gardasil® på nationell befolkningsnivå. Studien visade en betydande minskning av kondylom hos australiensiska kvinnor efter introduktion av GARDASIL®. Det fanns dock vissa begränsningar för denna studie. Den baserades inte på helt sanna befolkningsbaserade data, de kunde inte justera för bosättningsstatus och de kunde inte koppla fall till vaccinationsstatus.

Syftet med denna studie är att undersöka om Gardasil® är effektivt mot kondylom hos vaccinerade kvinnor jämfört med icke-vaccinerade kvinnor med hjälp av registerbaserade data. Studien kommer också att undersöka om Gardasil® har effekt på fall med tidigare anamnes på kondylom, vilket är möjligt med våra data. Vidare kommer vi att försöka uppskatta den ekonomiska bördan av sjukhusbesök på grund av könsvårtor och undersöka om Gardasil® har en effekt på dessa sjukhusbesök. Det uppskattas att av 20 000 vårdbesök för kondylom kräver en tredjedel operation på grund av återfall, och av dessa kommer en tredjedel att behöva opereras igen. Studien kommer att dra nytta av de unika svenska befolkningsbaserade hälso- och sjukvårdsdatabaserna, som möjliggör länkning och uppföljning på individnivå.

MÅL

• Att bedöma befolkningens påverkan på Podofyllotoxin/Aldara förskrivning och sjukhusbesök på kondylom i Sverige efter vaccination med GARDASIL®.
• För att bedöma om vaccination med GARDASIL® har effekt på återfall av genitala vårtor.
• Att uppskatta den ekonomiska bördan av sjukhusbesök på grund av genitala vårtor.

MATERIAL OCH METODER Studiedesign Studien är en historiskt prospektiv analys av populationsbaserade rikstäckande kohorter som omfattar deltagare med longitudinell information på individuell nivå om HPV-vaccinationsstatus och förskrivning av Podofyllotoxin/Aldara. Vaccinationsstatus kommer att erhållas från nationella vaccinationsregister, och läkemedelsreceptregister (Sverige) och uppgifter om Podofyllotoxin/Aldara från läkemedelsreceptregistret. Information om sjukhusbesök på grund av genitala vårtor kommer att hämtas från det nationella in- och utpatientregistret. Studien är observationsbaserad och som sådan kommer vaccination att ske enligt lokala regler, policyer och praxis.

Register som används HPV-vaccinationsstatus kommer att hämtas från Svenska vaccinationsregistret (SVEVAC) och Svenska läkemedelsreceptregistret. Svenska vaccinationsregistret (SVEVAC) registrerar idag, genom ett användarvänligt webbaserat storskaligt system, alla HPV-vaccinationer i Sverige nationellt, sedan starten av HPV-vaccinationen 2006. SVEVAC innehar information om personnummer, kön, ålder, vaccinationsdatum, tidpunkt för vaccination, typ av vaccin, vaccinpartinummer samt hälsoenhet (län och kommun). Registrering med personnummer är frivillig, men personen måste aktivt ange om de inte vill bli registrerad. Skriftlig information till ämnet och förfrågan om samtycke för alla aspekter av registreringen och registerbaserad uppföljning kommer att administreras på ett effektivt sätt (med förbehåll för godkännande från Etikkommittén). Nuvarande erfarenhet av HPV-vaccination är att 95 % av de vaccinerade accepterar denna registrering. I Sverige har opportunistisk HPV-vaccination varit tillgänglig sedan maj 2006 och rekommenderas till unga vuxna. Vaccinet är subventionerat för flickor i åldern 13-17 sedan maj 2007 genom det svenska läkemedelsersättningssystemet. Då krävs ett recept från en läkare. Alla läkemedelsrecept är sedan 2005 registrerade i ett nationellt läkemedelsreceptregister. För att jämföra alla HPV-vaccinerade patienter kommer läkemedelsreceptregistret att granskas för att få fullständig information om HPV-vaccination. Läkemedelsregistret innehåller uppgifter om förskrivningsdatum, antal doser, ID-nummer, kön, typ av vaccination. Idag har cirka 100 000 svenska kvinnor vaccinerats med HPV-vaccinet, samt 800 män. Majoriteten av vaccinationerna var med Gardasil® (98%).

Från läkemedelsreceptregistret får vi information om Podofyllotoxina- och Aldara-recept, ordinationsdatum och dos. I de flesta fall är recept för självbehandling hemma.

All slutenvård i Sverige är registrerad med personnummer på nationell nivå sedan 1987. Det så kallade Patientregistret förs av Socialstyrelsen (NBHW). Från 2001 ingår öppenvård vid sjukhus i detta register. Information om biverkningar kommer att hämtas från detta register. International Classification of Diseases 10th revision (ICD-10) har använts för att koda diagnoser sedan 1997.

Många specialistmottagningar är baserade på sjukhus och med hjälp av patientregister kommer det att vara möjligt att fånga besök på dessa kliniker såväl som dagkirurgi.

Studiepopulation och studiestorlek Detta är en befolkningsbaserad studie och kommer att omfatta flickor/kvinnor vaccinerade med GARDASIL® i Sverige mellan maj 2005 och oktober 2010. Studien kommer också att omfatta alla kvinnor som ordinerats Podofylloxin/Aldara mellan januari 2005 och december 2010 och även kvinnor som har ett registrerat sjukhusbesök på grund av könsvårtor från 2005 till december 2009. Studiekohorten kommer att omfatta flickor/kvinnor födda mellan 1989 och 1996. På så sätt kommer vi att inkludera de äldsta och yngsta tjejerna/kvinnorna som kan ha nytta av subventionerad vaccination inom studieperioden.

I oktober 2010 var 98 % av de registrerade vaccinationerna Gardasil®. 108 670 kvinnor har vaccinerats med minst en dos, 92 296 med två doser och 66 150 med tre doser. Cirka 87 % av de vaccinerade flickorna/kvinnorna är mellan 13 till 17 år och 10 % är mellan 18-25 år. I en rapport från NBHW (2007) uppskattas antalet fall med kondylom till cirka 20 000 varje år, med hänsyn till både förskrivning av Podofyllotoxin/Aldara och sjukhusbesök. Ungefär hälften av dem är kvinnor.

För att koppla information om vaccinationsstatus och hälso- och sjukvårdsdata från befolkningsbaserade registerdata kommer det svenska personnumret att användas.

Studieresultat För att studera effekten av Gardasil på kondylomincidens kommer vi att jämföra förekomsten av genitala vårtor hos vaccinerade kontra icke-vaccinerade kvinnor. Majoriteten av fallen kommer att identifieras genom Läkemedelsreceptregistret och cirka 20 % kommer att finnas i patientregistret. För att hitta fall genom läkemedelsreceptregistret kommer ACT-koder att användas för Podofyllotoxin och Aldara (se nedan) och ICD-10-koder för In- och Out-patientregistren.

Det beskrivna registret kommer också att användas för att undersöka om vaccination med Gardasil har förändrat belastningen av återkommande vårtor genom att identifiera kvinnor som haft genitala vårtor före och efter vaccination och jämföra med de som inte vaccinerats. Belastningen av sjukhusbesök kommer också att undersökas genom att jämföra vaccinerade och icke-vaccinerade kvinnor.

ACT-koder som används i läkemedelsreceptregistret ACT-kod som används för Gardasil®: J07BM01 ACT-kod för Podofyllotoxin: D06BB04 ACT-kod som används för Aldara: D06BB10 ICD-10 koder Sjukhusbesök på grund av könsvårtor kommer att finnas i in- och ut patientregistret. ICD-10-koden som används för att identifiera patienter är: A63 och D26.

Statistiska metoder Detta är en kohortstudie och data kommer att analyseras med statistiska metoder för överlevnadsanalys. I synnerhet, för att studera befolkningens påverkan på incidensen av genitala vårtor i Sverige efter vaccination med GARDASIL® kommer vi att modellera sambandet mellan exponering (vaccinationsstatus) och utfall (genitala vårtor bestämt via antingen förskrivning av Podophyllotoxin/Aldara eller sjukhusbesök på grund av genitala vårtor ) med Cox- och/eller Poisson-regression. Incidensratio (IRR) och 95 % konfidensintervall kommer att användas för att kvantifiera effekten av vaccinet på risken för genitala vårtor. Alla tjejer kommer att följas upp från maj 2006 och uppnådd ålder kommer att användas som underliggande tidsskala i modellen. Eftersom full effekt av vaccinet antas uppnås efter 3 doser kommer exponeringen att inkluderas i den statistiska modellen som en tidsvarierande exponering klassificerad från ingen vaccination (oexponerad), delvis avslutad vaccination (1 till 2 doser) och helt vaccinerad ( utsatt). Analysen kommer att ta hänsyn till möjliga förvirrande faktorer som sexuellt risktagande beteende, användning av genital vårtor som markör, socioekonomisk status för föräldrarna och typ av ordinerad behandling (Podophyllotoxin eller Aldara).

För att bedöma risken för återfall av kondylom kommer IRR justerad för tidigare genital vårtor, fastställd på samma sätt som för utfall att användas.

För att uppskatta tidsmässiga trender i den ekonomiska belastningen av sjukhusbesök på grund av genitala vårtor kommer vi att identifiera och rapportera beskrivande data om alla registrerade sjukhusbesök på grund av genitala vårtor i de svenska patientregistren som funktion av kalenderår (2005-2009) samt behandlingssätt (Podophyllotoxin/Aldara/kirurgi).

Begränsningar Vi kan inte utesluta att vi inte kommer att kunna fånga upp alla fall som söker sjukvård. Vissa fall som besöker primärvården kan komma att behandlas under besöket och detta kommer inte att registreras någonstans. De flesta av dessa fall får dock ett recept för självbehandling.

Eftersom majoriteten av de vaccinerade är mellan 13-17 år kanske de inte har haft könsvårtor före vaccinationen och därför kan återkommande vårtor vara svårt att fånga i vår studiepopulation.

Etiskt godkännande Studien kommer att genomföras efter godkännande av Karolinska Institutets etiska kommitté.