Estudio de Efectividad de Gardasil en Condiloma

ESTUDIO DE EFICACIA DEL CONDILOMA BASADO EN LA POBLACIÓN DE GARDASIL® EN MUJERES SUECAS ANTECEDENTES El virus del papiloma humano (VPH) se ha establecido como una causa necesaria pero no suficiente del cáncer de cuello uterino. Se han identificado más de 100 tipos de VPH, de los cuales 40 infectan el tracto genital. HPV16, seguido por HPV18, son los más frecuentes en el cáncer de cuello uterino y contribuyen al 70% de todos los cánceres de cuello uterino invasivos. En total, se han identificado alrededor de 15 tipos de VPH de alto riesgo (u oncogénicos). El cáncer de cuello uterino es el segundo cáncer más común entre las mujeres a nivel mundial, con un estimado de medio millón de casos nuevos y un cuarto de millón de muertes cada año.

Dos de los 40 tipos de VPH genital, el 6 y el 11, se denominan tipos de bajo riesgo que causan verrugas genitales (condiloma). Las verrugas genitales son una de las infecciones de transmisión sexual más comunes y la carga clínica ha ido en aumento en las últimas décadas. Las verrugas son benignas pero a menudo causan estrés mental o emocional en quienes las experimentan.

Hay dos vacunas disponibles contra el VPH. Ambas vacunas han demostrado una eficacia del 95 % contra las lesiones precancerosas relacionadas con el VPH 16 y 18 en ensayos clínicos, pero el tiempo de seguimiento hasta ahora se limita a 5,5 años. Una de las vacunas, Gardasil®, también ofrece protección contra los VPH 6 y 11. En ensayos clínicos, esta vacuna es segura y altamente eficaz (90-100%) contra la infección persistente por VPH 6 y 11 y verrugas genitales en mujeres y hombres. Recientemente se publicó el primer estudio sobre el efecto de Gardasil® a nivel de población nacional. El estudio mostró una disminución sustancial de condiloma en mujeres australianas después de la introducción de GARDASIL®. Sin embargo, hubo algunas limitaciones en este estudio. No se basó en datos poblacionales completamente verdaderos, no pudieron ajustar el estado de residencia y no pudieron vincular los casos al estado de vacunación.

El objetivo de este estudio es investigar si Gardasil® es eficaz contra el condiloma en mujeres vacunadas en comparación con mujeres no vacunadas mediante el uso de datos basados ​​en registros. El estudio también investigará si Gardasil® tiene un efecto en los casos con antecedentes de condiloma, lo cual es posible con nuestros datos. Además, intentaremos estimar la carga económica de las visitas al hospital debido a las verrugas genitales e investigaremos si Gardasil® tiene algún efecto sobre estas visitas al hospital. Se estima que de 20 000 visitas a la atención médica, por condiloma, un tercio requiere cirugía debido a la recurrencia, y de esos un tercio requerirá cirugía nuevamente. El estudio aprovechará las bases de datos únicas suecas de atención de la salud basadas en la población, que permiten la vinculación y el seguimiento a nivel individual.

OBJETIVOS

• Evaluar el impacto en la población de la prescripción de podofilotoxina/Aldara y las visitas al hospital por condiloma en Suecia después de la vacunación con GARDASIL®.
• Evaluar si la vacunación con GARDASIL® tiene efecto sobre la recurrencia de las verrugas genitales.
• Estimar la carga económica de las visitas hospitalarias por verrugas genitales.

MATERIALES Y MÉTODOS Diseño del estudio El estudio es un análisis históricamente prospectivo de cohortes nacionales basadas en la población que comprenden participantes con información longitudinal a nivel individual sobre el estado de vacunación contra el VPH y la prescripción de Podofilotoxina/Aldara. El estado de vacunación se obtendrá de los registros nacionales de vacunación y del registro de prescripción de medicamentos (Suecia) y la información sobre Podofilotoxina/Aldara del registro de prescripción de medicamentos. La información sobre las visitas al hospital por verrugas genitales se obtendrá del registro nacional de pacientes ingresados ​​y ambulatorios. El estudio es de observación y, como tal, la vacunación se realizará de acuerdo con las normas, políticas y prácticas locales.

Los registros del estado de vacunación contra el VPH se obtendrán del registro de vacunación sueco (SVEVAC) y del registro de prescripción de medicamentos sueco. El registro de vacunación sueco (SVEVAC) actualmente registra, a través de un sistema a gran escala basado en la web fácil de usar, todas las vacunas contra el VPH en Suecia a nivel nacional, desde el inicio de la vacunación contra el VPH en 2006. SVEVAC mantiene información sobre el número de identificación personal, sexo, edad, fecha de vacunación, hora de vacunación, tipo de vacuna, número de lote de vacuna y unidad de salud (condado y municipio). El registro con número de identificación personal es voluntario, pero el sujeto debe declarar activamente si no desea registrarse. La información por escrito al sujeto y la consulta sobre el consentimiento para todos los aspectos del registro y el seguimiento basado en el registro se administrarán de manera eficiente (sujeto a la aprobación del Comité de Ética). La experiencia actual con la vacunación contra el VPH es que el 95% de los sujetos vacunados aceptan este registro. En Suecia, la vacuna contra el VPH oportunista está disponible desde mayo de 2006 y se recomienda a los adultos jóvenes. La vacuna ha sido subvencionada para niñas de 13 a 17 años desde mayo de 2007 a través del sistema sueco de reembolso de medicamentos. Entonces se requiere una receta de un médico. Todas las recetas de medicamentos están registradas desde 2005 en un registro nacional de recetas de medicamentos. Para comparar todos los sujetos vacunados contra el VPH, se examinará el registro de prescripción de medicamentos para completar la información sobre la vacunación contra el VPH. El registro de medicamentos contiene información sobre la fecha de prescripción, número de dosis, número de identificación, sexo, tipo de vacunación. Hoy, aproximadamente 100 000 mujeres suecas han sido vacunadas con la vacuna contra el VPH, así como 800 hombres. La mayoría de las vacunas fueron con Gardasil® (98%).

Del registro de prescripción de medicamentos obtendremos información sobre prescripciones de Podofilotoxina y Aldara, fecha de prescripción y dosis. En la mayoría de los casos, las recetas son para el autotratamiento en el hogar.

Toda la atención médica para pacientes hospitalizados en Suecia está registrada con un número de identificación personal a nivel nacional desde 1987. El llamado Registro de pacientes lo lleva la Junta Nacional Sueca de Salud y Bienestar (NBHW). Desde 2001 se incluye en este registro la atención ambulatoria en hospitales. La información sobre eventos adversos se obtendrá de este registro. La Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión (ICD-10) se ha utilizado para codificar diagnósticos desde 1997.

Muchas clínicas especializadas tienen su sede en hospitales y, utilizando el registro de pacientes, será posible detectar visitas a esas clínicas, así como cirugías ambulatorias.

Población de estudio y tamaño del estudio Este es un estudio basado en la población y comprenderá niñas/mujeres vacunadas con GARDASIL® en Suecia entre mayo de 2005 y octubre de 2010. El estudio también incluirá a todas las mujeres a las que se les recetó Podophylloxin/Aldara entre enero de 2005 y diciembre de 2010 y también a las mujeres que tienen una visita al hospital registrada debido a verrugas genitales desde 2005 hasta diciembre de 2009. La cohorte de estudio incluirá niñas/mujeres nacidas entre 1989 y 1996. De esta forma incluiremos a las niñas/mujeres de mayor y menor edad que puedan beneficiarse de la vacunación subvencionada dentro del periodo de estudio.

A octubre de 2010, el 98% de las vacunas registradas fueron Gardasil®. 108 670 mujeres han sido vacunadas con al menos una dosis, 92 296 con dos dosis y 66 150 con tres dosis. Aproximadamente el 87% de las niñas/mujeres vacunadas tienen entre 13 y 17 años y el 10% tienen entre 18 y 25 años. En un informe de la NBHW (2007), el número estimado de casos con condiloma es de unos 20 000 cada año, teniendo en cuenta tanto la prescripción de Podofilotoxina/Aldara como las visitas al hospital. Aproximadamente la mitad de ellos son mujeres.

Para vincular la información sobre el estado de vacunación y los datos de atención médica de los datos de registros basados ​​en la población, se utilizará el número de identificación personal sueco.

Resultado del estudio Para estudiar el efecto de Gardasil en la incidencia de condilomas, compararemos la incidencia de verrugas genitales en mujeres vacunadas versus no vacunadas. La mayoría de los casos se identificarán a través del registro de prescripción de Medicamentos y alrededor del 20% se encontrarán en el registro de pacientes. Para encontrar casos a través del registro de prescripción de Medicamentos se utilizarán los códigos ACT para Podofilotoxina y Aldara (ver más abajo) y los códigos ICD-10 para los registros de pacientes ingresados ​​y ambulatorios.

El registro descrito también se utilizará para investigar si la vacunación con Gardasil ha cambiado la carga de verrugas recurrentes al identificar a las mujeres que tenían verrugas genitales antes y después de la vacunación y compararlas con las que no se vacunaron. La carga de las visitas al hospital también se investigará comparando mujeres vacunadas y no vacunadas.

Códigos ACT utilizados en el registro de prescripción de Medicamentos Código ACT utilizado para Gardasil®: J07BM01 Código ACT para Podofilotoxina: D06BB04 Código ACT utilizado para Aldara: D06BB10 Códigos ICD-10 Visita hospitalaria por verrugas genitales registro de pacientes externos. Los códigos CIE-10 utilizados para identificar a los pacientes son: A63 y D26.

Métodos estadísticos Este es un estudio de cohorte y los datos se analizarán utilizando métodos estadísticos para el análisis de supervivencia. En particular, para estudiar el impacto de la población en la incidencia de verrugas genitales en Suecia después de la vacunación con GARDASIL®, modelaremos la asociación entre la exposición (estado de vacunación) y el resultado (verrugas genitales determinadas a través de la prescripción de podofilotoxina/Aldara o visita al hospital debido a verrugas genitales). ) usando regresión de Cox y/o Poisson. Se utilizarán índices de tasas de incidencia (TIR) ​​e intervalos de confianza del 95 % para cuantificar el efecto de la vacuna sobre el riesgo de verrugas genitales. Todas las niñas serán seguidas desde mayo de 2006 y la edad alcanzada se utilizará como la escala de tiempo subyacente en el modelo. Debido a que se supone que la eficacia total de la vacuna se logra después de 3 dosis, la exposición se incluirá en el modelo estadístico como una exposición variable en el tiempo clasificada como sin vacunación (sin exposición), con vacunación parcialmente completa (1 a 2 dosis) y con vacunación completa ( expuesto). El análisis tendrá en cuenta los posibles factores de confusión, como los comportamientos sexuales de riesgo, el uso de antecedentes de verrugas genitales como marcador, el nivel socioeconómico de los padres y el tipo de tratamiento prescrito (Podofilotoxina o Aldara).

Para evaluar el riesgo de recurrencia del condiloma, se utilizará la TIR ajustada por antecedentes de verrugas genitales, determinada de la misma manera que para el resultado.

Para estimar las tendencias temporales en la carga económica de las visitas al hospital debido a las verrugas genitales, identificaremos y reportaremos datos descriptivos sobre todas las visitas al hospital registradas debido a las verrugas genitales en los registros de pacientes suecos en función del año calendario (2005-2009), así como modo de tratamiento (Podofilotoxina/Aldara/cirugía).

Limitaciones No podemos excluir que no podremos detectar todos los casos que buscan atención médica. Algunos casos que visitan la atención primaria de salud pueden ser atendidos durante la visita y esto no se registrará en ninguna parte. Sin embargo, la mayoría de estos casos reciben una receta para el autotratamiento.

Debido a que la mayoría de los vacunados tienen entre 13 y 17 años de edad, es posible que no hayan tenido verrugas genitales antes de la vacunación y, por lo tanto, la recurrencia de las verrugas puede ser difícil de detectar en nuestra población de estudio.

Aprobación ética El estudio se llevará a cabo después de la aprobación del Comité de Ética del Instituto Karolinska.