Estudo de Eficácia do Gardasil no Condiloma

ESTUDO DE EFICÁCIA DE CONDILOMA DE BASE NA POPULAÇÃO GARDASIL® EM MULHERES SUECAS HISTÓRICO O vírus do papiloma humano (HPV) foi estabelecido como uma causa necessária, mas não suficiente, de câncer cervical. Mais de 100 tipos de HPV foram identificados, dos quais 40 infectam o trato genital. O HPV16, seguido pelo HPV18, são os mais frequentes no câncer cervical e contribuem para 70% de todos os cânceres cervicais invasivos. Ao todo, cerca de 15 tipos de HPV de alto risco (ou oncogênicos) foram identificados. O câncer cervical é o segundo câncer mais comum entre as mulheres em todo o mundo, com cerca de meio milhão de novos casos e um quarto de milhão de mortes a cada ano.

Dois dos 40 tipos genitais de HPV, 6 e 11, são chamados de tipos de baixo risco que causam verrugas genitais (condiloma). As verrugas genitais são uma das infecções sexualmente transmissíveis mais comuns e a carga clínica tem aumentado nas últimas décadas. As verrugas são benignas, mas muitas vezes causam estresse mental ou emocional naqueles que as experimentam.

Existem duas vacinas disponíveis contra o HPV. Ambas as vacinas mostraram eficácia de 95% contra lesões pré-cancerosas relacionadas ao HPV16 e 18 em ensaios clínicos, mas o tempo de acompanhamento até agora está limitado a 5,5 anos. Uma das vacinas, Gardasil®, também oferece proteção contra o HPV 6 e 11. Em ensaios clínicos, esta vacina é segura e altamente eficaz (90-100%) contra a infecção persistente por HPV 6 e 11 e verrugas genitais em mulheres e homens. Recentemente foi publicado o primeiro estudo sobre o efeito de Gardasil® a nível da população nacional. O estudo mostrou um declínio substancial do condiloma em mulheres australianas após a introdução de GARDASIL®. No entanto, houve algumas limitações para este estudo. Não foi baseado em dados populacionais inteiramente verdadeiros, eles não puderam ajustar o status de residência e não puderam vincular os casos ao status de vacinação.

O objetivo deste estudo é investigar se Gardasil® é eficaz contra o condiloma em mulheres vacinadas em comparação com mulheres não vacinadas, usando dados baseados em registro. O estudo também vai investigar se Gardasil® tem efeito em casos com história prévia de condiloma, o que é possível com nossos dados. Além disso, tentaremos estimar a carga econômica de visitas hospitalares devido a verrugas genitais e investigar se Gardasil® afeta essas visitas hospitalares. Estima-se que das 20.000 visitas aos serviços de saúde, por condiloma, um terço requer cirurgia devido à recorrência e, dessas, um terço necessitará de cirurgia novamente. O estudo aproveitará os bancos de dados exclusivos de saúde da população sueca, que permitem a vinculação e o acompanhamento no nível individual.

OBJETIVOS

• Avaliar o impacto populacional da prescrição de Podofilotoxina/Aldara e visitas hospitalares em condiloma na Suécia após a vacinação com GARDASIL®.
• Avaliar se a vacinação com GARDASIL® tem efeito na recorrência de verrugas genitais.
• Estimar a carga econômica de visitas hospitalares devido a verrugas genitais.

MATERIAIS E MÉTODOS Desenho do estudo O estudo é uma análise prospectiva histórica de coortes nacionais de base populacional compreendendo participantes com informações longitudinais em nível individual sobre a situação vacinal contra o HPV e prescrição de Podofyllotoxin/Aldara. O status da vacinação será obtido nos registros nacionais de vacinação e no registro de prescrição de medicamentos (Suécia) e informações sobre Podofyllotoxin/Aldara no registro de prescrição de medicamentos. Informações sobre visitas hospitalares devido a verrugas genitais serão obtidas do registro nacional de pacientes internados e externos. O estudo é observacional e, como tal, a vacinação estará de acordo com os regulamentos, políticas e práticas locais.

Registros usados ​​O status de vacinação contra o HPV será obtido no registro de vacinação sueco (SVEVAC) e no registro de prescrição de medicamentos sueco. O registro de vacinação sueco (SVEVAC) atualmente registra, por meio de um sistema de grande escala baseado na web, de fácil utilização, todas as vacinações contra o HPV na Suécia nacionalmente, desde o início da vacinação contra o HPV em 2006. O SVEVAC contém informações sobre número de identificação pessoal, sexo, idade, data da vacinação, horário da vacinação, tipo de vacina, número do lote da vacina e unidade de saúde (concelho e município). O registro com número de identificação pessoal é voluntário, mas o sujeito deve declarar ativamente se não deseja ser registrado. A informação por escrito ao sujeito e a consulta sobre o consentimento para todos os aspectos do registro e acompanhamento com base no registro serão administrados de maneira eficiente (sujeito à aprovação do Comitê de Ética). A experiência atual com a vacinação contra o HPV é que 95% dos indivíduos vacinados aceitam esse registro. Na Suécia, a vacinação oportunista contra o HPV está disponível desde maio de 2006 e é recomendada para adultos jovens. A vacina é subsidiada para meninas de 13 a 17 anos desde maio de 2007 por meio do sistema sueco de reembolso de medicamentos. É então necessária uma receita de um médico. Todas as prescrições de medicamentos são desde 2005 registradas em um registro nacional de prescrições de medicamentos. Para comparar todos os indivíduos vacinados contra o HPV, o registro de prescrição de medicamentos será examinado para completar as informações sobre a vacinação contra o HPV. O registro de medicamentos contém informações sobre data de prescrição, número de doses, número de identificação, sexo, tipo de vacinação. Hoje, aproximadamente 100.000 mulheres suecas foram vacinadas com a vacina contra o HPV, assim como 800 homens. A maioria das vacinações foi com Gardasil® (98%).

A partir do registro de prescrição de medicamentos obteremos informações sobre as prescrições de Podofilotoxina e Aldara, data da prescrição e dose. Na maioria dos casos, as prescrições são para autotratamento em casa.

Todos os cuidados de saúde hospitalares na Suécia são registrados com número de identificação pessoal em nível nacional desde 1987. O chamado Registro de pacientes é mantido pelo Conselho Nacional Sueco de Saúde e Bem-Estar (NBHW). A partir de 2001, o atendimento ambulatorial em hospitais foi incluído neste registro. As informações sobre eventos adversos serão obtidas a partir deste registro. A 10ª revisão da Classificação Internacional de Doenças (CID-10) tem sido usada para codificar diagnósticos desde 1997.

Muitas clínicas especializadas estão localizadas em hospitais e, usando o registro do paciente, será possível marcar visitas a essas clínicas, bem como cirurgias ambulatoriais.

População e tamanho do estudo Este é um estudo de base populacional e incluirá meninas/mulheres vacinadas com GARDASIL® na Suécia entre maio de 2005 e outubro de 2010. O estudo também incluirá todas as mulheres que receberam prescrição de Podofylloxin/Aldara entre janeiro de 2005 e dezembro de 2010 e também mulheres que tiveram uma visita hospitalar registrada devido a verrugas genitais de 2005 a dezembro de 2009. A coorte do estudo incluirá meninas/mulheres nascidas entre 1989 e 1996. Desta forma, incluiremos as meninas/mulheres mais velhas e mais novas que podem se beneficiar da vacinação subsidiada no período do estudo.

Em outubro de 2010, 98% das vacinas registradas eram Gardasil®. 108.670 mulheres foram vacinadas com pelo menos uma dose, 92.296 com duas doses e 66.150 com três doses. Aproximadamente 87% das meninas/mulheres vacinadas têm entre 13 e 17 anos e 10% têm entre 18 e 25 anos. Num relatório do NBHW (2007) o número estimado de casos com condiloma é de cerca de 20 000 por ano, tendo em conta a prescrição de Podofyllotoxin/Aldara e as consultas hospitalares. Aproximadamente metade deles são mulheres.

Para vincular informações sobre o status de vacinação e dados de saúde de dados de registros baseados na população, o número de identificação pessoal sueco será usado.

Resultado do estudo Para estudar o efeito de Gardasil na incidência de condiloma, iremos comparar a incidência de verrugas genitais em mulheres vacinadas versus não vacinadas. A maioria dos casos será identificada através do registo de prescrições de medicamentos e cerca de 20% serão encontrados no registo de doentes. Para localizar casos por meio do registro de prescrição de medicamentos, os códigos ACT serão usados ​​para Podofyllotoxin e Aldara (veja abaixo) e os códigos ICD-10 para os registros de pacientes internos e externos.

O registro descrito também será usado para investigar se a vacinação com Gardasil mudou a carga de verrugas recorrentes, identificando mulheres que tiveram verrugas genitais antes e depois da vacinação e comparando com aquelas não vacinadas. A carga de visitas hospitalares também será investigada comparando mulheres vacinadas e não vacinadas.

Códigos ACT usados ​​no registro de prescrição de medicamentos Código ACT usado para Gardasil®: J07BM01 Código ACT para Podofyllotoxin: D06BB04 Código ACT usado para Aldara: D06BB10 Códigos ICD-10 A consulta hospitalar devido a verrugas genitais será encontrada nos fora do registro do paciente. Os códigos CID-10 utilizados para identificar os pacientes são: A63 e D26.

Métodos estatísticos Este é um estudo de coorte e os dados serão analisados ​​por métodos estatísticos para análise de sobrevida. Em particular, para estudar o impacto populacional na incidência de verrugas genitais na Suécia após a vacinação com GARDASIL®, modelaremos a associação entre a exposição (status de vacinação) e o resultado (verrugas genitais determinadas por prescrição de Podophyllotoxin/Aldara ou visita hospitalar devido a verrugas genitais ) usando regressão de Cox e/ou Poisson. Taxas de taxa de incidência (IRR) e intervalos de confiança de 95% serão usados ​​para quantificar o efeito da vacina sobre o risco de verrugas genitais. Todas as meninas serão acompanhadas a partir de maio de 2006 e a idade atingida será usada como escala de tempo subjacente no modelo. Como se supõe que a eficácia total da vacina seja alcançada após 3 doses, a exposição será incluída no modelo estatístico como uma exposição variável no tempo classificada como sem vacinação (não exposta), vacinação parcialmente concluída (1 a 2 doses) e totalmente vacinada ( expor). A análise levará em conta possíveis fatores de confusão, como comportamentos sexuais de risco, uso da história de verrugas genitais como marcador, status socioeconômico dos pais e tipo de tratamento prescrito (Podofilotoxina ou Aldara).

Para avaliar o risco de recorrência do condiloma, será usado o IRR ajustado para a história prévia de verrugas genitais, determinado da mesma forma que para o resultado.

Para estimar tendências temporais na carga econômica de visitas hospitalares devido a verrugas genitais, identificaremos e relataremos dados descritivos sobre todas as visitas hospitalares registradas devido a verrugas genitais nos registros de pacientes suecos em função do ano civil (2005-2009), bem como modo de tratamento (Podofilotoxina/Aldara/cirurgia).

Limitações Não podemos excluir que não conseguiremos captar todos os casos que procuram atendimento médico. Alguns casos que visitam a atenção primária à saúde podem ser atendidos durante a visita e isso não será registrado em nenhum lugar. No entanto, a maioria desses casos recebe uma receita para o autotratamento.

Como a maioria dos vacinados tem entre 13 e 17 anos de idade, eles podem não ter tido verrugas genitais antes da vacinação e, portanto, a recorrência de verrugas pode ser difícil de detectar em nossa população de estudo.

Aprovação ética O estudo será conduzido após aprovação do Comitê de Ética do Karolinska Institutet.