Effektivitetsstudie av Gardasil på kondylom

GARDASIL® POPULASJONSBASERT KONDYLOMA EFFEKTIVITETSSTUDIE I SVENSKE KVINNER BAKGRUNN Humant papillomavirus (HPV) har blitt etablert som en nødvendig, men ikke tilstrekkelig årsak til livmorhalskreft. Over 100 HPV-typer er identifisert, hvorav 40 infiserer kjønnsorganene. HPV16, etterfulgt av HPV18, er de hyppigste ved livmorhalskreft og bidrar til 70 % av alle invasive livmorhalskrefttilfeller. Til sammen er rundt 15 høyrisiko- (eller onkogene) HPV-typer identifisert. Livmorhalskreft er den nest vanligste kreftformen blant kvinner globalt, med anslagsvis en halv million nye tilfeller og en kvart million dødsfall hvert år.

To av de 40 genitale HPV-typene, 6 og 11, er såkalte lavrisikotyper som forårsaker kjønnsvorter (kondylom). Kjønnsvorter er en av de vanligste seksuelt overførbare infeksjonene, og den kliniske belastningen har økt de siste tiårene. Vortene er godartede, men forårsaker ofte mentalt eller følelsesmessig stress hos de som opplever dem.

Det finnes to tilgjengelige vaksiner mot HPV. Begge disse vaksinene har vist 95 % effekt mot HPV16 og 18-relaterte precancerøse lesjoner i kliniske studier, men oppfølgingstiden er så langt begrenset til 5,5 år. En av vaksinene, Gardasil®, gir også beskyttelse mot HPV 6 og 11. I kliniske studier er denne vaksinen trygg og svært effektiv (90-100%) mot vedvarende infeksjon med HPV 6 og 11 og kjønnsvorter hos kvinner og menn. Nylig ble den første studien om effekten av Gardasil® på nasjonalt befolkningsnivå publisert. Studien viste en betydelig nedgang av kondylom hos australske kvinner etter introduksjon av GARDASIL®. Det var imidlertid noen begrensninger for denne studien. Den var ikke basert på helt sanne befolkningsbaserte data, de kunne ikke justere for bostedsstatus og de kunne ikke knytte tilfeller til vaksinasjonsstatus.

Målet med denne studien er å undersøke om Gardasil® er effektivt mot kondylom hos vaksinerte kvinner sammenlignet med ikke-vaksinerte kvinner ved å bruke registerbaserte data. Studien skal også undersøke om Gardasil® har en effekt på tilfeller med tidligere kondylomer, noe som er mulig med våre data. Videre vil vi prøve å estimere den økonomiske belastningen ved sykehusbesøk på grunn av kjønnsvorter og undersøke om Gardasil® har en innvirkning på disse sykehusbesøkene. Det er anslått at av 20 000 helsebesøk, for kondylom, krever en tredjedel kirurgi på grunn av residiv, og av disse vil en tredjedel kreve kirurgi på nytt. Studien vil dra nytte av de unike svenske befolkningsbaserte helsedatabasene, som muliggjør kobling og oppfølging på individnivå.

MÅL

• For å vurdere befolkningens innvirkning på Podofyllotoxin/Aldara-resept og sykehusbesøk på kondylom i Sverige etter vaksinasjon med GARDASIL®.
• For å vurdere om vaksinasjon med GARDASIL® har effekt på tilbakefall av kjønnsvorter.
• Å estimere den økonomiske belastningen ved sykehusbesøk på grunn av kjønnsvorter.

MATERIALER OG METODER Studiedesign Studien er en historisk prospektiv analyse av populasjonsbaserte landsdekkende kohorter som omfatter deltakere med longitudinell informasjon på individnivå om HPV-vaksinasjonsstatus og forskrivning av Podofyllotoxin/Aldara. Vaksinasjonsstatus vil innhentes fra nasjonale vaksinasjonsregistre, og legemiddelreseptregister (Sverige) og informasjon om Podofyllotoxin/Aldara fra legemiddelreseptregisteret. Informasjon om sykehusbesøk på grunn av kjønnsvorter vil bli innhentet fra nasjonalt inn- og utpasientregister. Studien er observasjonsbasert og som sådan vil vaksinasjon være i henhold til lokale forskrifter, retningslinjer og praksis.

Register brukt HPV-vaksinasjonsstatus vil bli hentet fra det svenske vaksinasjonsregisteret (SVEVAC) og det svenske reseptregisteret. Det svenske vaksinasjonsregisteret (SVEVAC) registrerer i dag, gjennom et brukervennlig nettbasert storskalasystem, alle HPV-vaksinasjoner i Sverige nasjonalt, siden starten av HPV-vaksinasjonen i 2006. SVEVAC har informasjon om personnummer, kjønn, alder, vaksinasjonsdato, vaksinasjonstidspunkt, vaksinetype, vaksinepartinummer og helseenhet (fylke og kommune). Registrering med personnummer er frivillig, men subjektet må aktivt oppgi om de ikke ønsker å bli registrert. Skriftlig informasjon til fagpersonen og henvendelse om samtykke for alle aspekter av registreringen og registerbasert oppfølging vil bli administrert på en effektiv måte (med forbehold om godkjenning fra Etisk komité). Nåværende erfaring med HPV-vaksinasjon er at 95 % av vaksinerte forsøkspersoner godtar denne registreringen. I Sverige har opportunistisk HPV-vaksinasjon vært tilgjengelig siden mai 2006 og anbefales til unge voksne. Vaksinen har vært subsidiert for jenter i alderen 13-17 siden mai 2007 gjennom det svenske legemiddelrefusjonssystemet. Det kreves da resept fra lege. Alle legemiddelresepter er siden 2005 registrert i et nasjonalt reseptregister. For å sammenligne alle HPV-vaksinerte forsøkspersoner vil reseptregisteret bli gransket for fullstendig informasjon om HPV-vaksinasjon. Legemiddelregisteret inneholder opplysninger om reseptdato, antall doser, ID-nummer, kjønn, type vaksinasjon. I dag er omtrent 100 000 svenske kvinner vaksinert med HPV-vaksinen, samt 800 menn. De fleste vaksinasjoner var med Gardasil® (98%).

Fra legemiddelreseptregisteret vil vi innhente informasjon om Podofyllotoxina og Aldara resepter, reseptdato og dose. I de fleste tilfeller er resepter for egenbehandling hjemme.

All døgnbehandling i Sverige er registrert med personnummer på nasjonalt nivå siden 1987. Det såkalte Pasientregisteret føres av den svenske Socialstyrelsen (NBHW). Fra 2001 er poliklinisk behandling ved sykehus inkludert i dette registeret. Informasjon om uønskede hendelser vil bli innhentet fra dette registeret. International Classification of Diseases 10th revisjon (ICD-10) har blitt brukt til å kode diagnoser siden 1997.

Mange spesialistklinikker er basert på sykehus og ved hjelp av pasientregister vil det være mulig å fange opp besøk til disse klinikkene samt dagkirurgi.

Studiepopulasjon og studiestørrelse Dette er en populasjonsbasert studie og vil omfatte jenter/kvinner vaksinert med GARDASIL® i Sverige mellom mai 2005 og oktober 2010. Studien vil også omfatte alle kvinner som ble foreskrevet Podofylloxin/Aldara mellom januar 2005 og desember 2010 og også kvinner som har registrert sykehusbesøk på grunn av kjønnsvorter fra 2005 til desember 2009. Studiekullet vil omfatte jenter/kvinner født mellom 1989 og 1996. På denne måten vil vi inkludere de eldste og yngste jentene/kvinnene som kan ha nytte av subsidiert vaksinasjon innenfor studieperioden.

Per oktober 2010 var 98 % av de registrerte vaksinasjonene Gardasil®. 108 670 kvinner er vaksinert med minst én dose, 92 296 med to doser og 66 150 med tre doser. Omtrent 87 % av de vaksinerte jentene/kvinnene er mellom 13 og 17 år og 10 % er mellom 18-25 år. I en rapport fra NBHW (2007) er det estimerte antallet tilfeller med kondylom om lag 20 000 hvert år, tatt i betraktning både forskrivning av Podofyllotoxin/Aldara og sykehusbesøk. Omtrent halvparten av disse er kvinner.

For å koble informasjon om vaksinasjonsstatus og helsetjenester fra befolkningsbaserte registerdata vil det svenske personnummeret bli brukt.

Studieresultat For å studere effekten av Gardasil på kondylomforekomst vil vi sammenligne forekomsten av kjønnsvorter hos vaksinerte kontra ikke-vaksinerte kvinner. Flertallet av tilfellene vil bli identifisert gjennom Reseptregisteret og ca. 20 % vil finnes i pasientregisteret. For å finne tilfeller gjennom legemiddelreseptregisteret vil ACT-koder brukes for Podofyllotoxin og Aldara (se nedenfor) og ICD-10-koder for In- og Out-pasientregistrene.

Det beskrevne registeret vil også bli brukt til å undersøke om vaksinasjon med Gardasil har endret belastningen av tilbakevendende vorter ved å identifisere kvinner som hadde kjønnsvorter før og etter vaksinasjon og sammenligne med de ikke vaksinerte. Belastningen ved sykehusbesøk vil også bli undersøkt ved å sammenligne vaksinerte og ikke-vaksinerte kvinner.

ACT-koder brukt i legemiddelreseptregisteret ACT-kode brukt for Gardasil®: J07BM01 ACT-kode for Podofyllotoksin: D06BB04 ACT-kode brukt for Aldara: D06BB10 ICD-10 koder Sykehusbesøk på grunn av kjønnsvorter vil bli funnet i in- og ut pasientregisteret. ICD-10-koden som brukes til å identifisere pasienter er: A63 og D26.

Statistiske metoder Dette er en kohortstudie og dataene vil bli analysert ved hjelp av statistiske metoder for overlevelsesanalyse. Spesielt, for å studere befolkningens innvirkning på forekomsten av kjønnsvorter i Sverige etter vaksinasjon med GARDASIL®, vil vi modellere sammenhengen mellom eksponering (vaksinasjonsstatus) og utfall (kjønnsvorter bestemt via enten forskrivning av Podophyllotoxin/Aldara eller sykehusbesøk på grunn av kjønnsvorter ) ved å bruke Cox- og/eller Poisson-regresjon. Insidensrateforhold (IRR) og 95 % konfidensintervaller vil bli brukt for å kvantifisere effekten av vaksinen på risikoen for kjønnsvorter. Alle jenter vil bli fulgt opp fra mai 2006 og oppnådd alder vil bli brukt som underliggende tidsskala i modellen. Fordi full effekt av vaksinen antas å oppnås etter 3 doser, vil eksponeringen inkluderes i den statistiske modellen som en tidsvarierende eksponering klassifisert fra ingen vaksinasjon (ueksponert), delvis fullført vaksinasjon (1 til 2 doser) og fullt vaksinert ( utsatt). Analysen vil ta hensyn til mulige forstyrrende faktorer som seksuell risikoatferd, bruk av kjønnsvortehistorie som markør, sosioøkonomisk status til foreldrene og type foreskrevet behandling (Podophyllotoxin eller Aldara).

For å vurdere risiko for tilbakefall av kondylom vil IRR justert for tidligere kjønnsvortehistorie, bestemt på samme måte som for utfall, bli brukt.

For å estimere tidsmessige trender i den økonomiske belastningen ved sykehusbesøk på grunn av kjønnsvorter, vil vi identifisere og rapportere beskrivende data om alle registrerte sykehusbesøk på grunn av kjønnsvorter i de svenske pasientregistrene som funksjon av kalenderår (2005-2009) samt behandlingsmåte (Podofyllotoksin/Aldara/kirurgi).

Begrensninger Vi kan ikke utelukke at vi ikke vil kunne fange opp alle saker som søker legehjelp. Noen tilfeller som oppsøker primærhelsetjenesten kan bli behandlet under besøket, og dette vil ikke bli registrert noe sted. Imidlertid mottar de fleste av disse tilfellene en resept for egenbehandling.

Fordi flertallet av vaksinerte er mellom 13-17 år har de kanskje ikke hatt kjønnsvorter før vaksinasjon, og derfor kan tilbakefall av vorter være vanskelig å fange i vår studiepopulasjon.

Etisk godkjenning Studien vil bli gjennomført etter godkjenning av Etikkkomiteen ved Karolinska Institutet.