Исследование эффективности Гардасила при кондиломах

ПОПУЛЯЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОНДИЛОМ GARDASIL® У ШВЕДСКИХ ЖЕНЩИН ПРЕДПОСЫЛКИ Установлено, что вирус папилломы человека (ВПЧ) является необходимой, но недостаточной причиной рака шейки матки. Выявлено более 100 типов ВПЧ, 40 из которых поражают половые пути. HPV16, за которым следует HPV18, наиболее часто встречаются при раке шейки матки и составляют 70% всех инвазивных раков шейки матки. Всего было идентифицировано около 15 типов ВПЧ высокого риска (или онкогенных). Рак шейки матки является вторым наиболее распространенным видом рака среди женщин во всем мире: ежегодно регистрируется около полумиллиона новых случаев и четверть миллиона смертей.

Два из 40 генитальных типов ВПЧ, 6 и 11, являются так называемыми типами низкого риска, вызывающими остроконечные кондиломы (кондиломы). Генитальные бородавки являются одной из наиболее распространенных инфекций, передающихся половым путем, и в последние десятилетия их клиническое бремя увеличивается. Бородавки доброкачественные, но часто вызывают психический или эмоциональный стресс у тех, кто их испытывает.

Существуют две доступные вакцины против ВПЧ. Обе эти вакцины продемонстрировали эффективность 95% против предраковых поражений, связанных с ВПЧ 16 и 18, в клинических испытаниях, но время наблюдения пока ограничено 5,5 годами. Одна из вакцин, Гардасил®, также обеспечивает защиту от ВПЧ 6 и 11. В клинических испытаниях эта вакцина безопасна и высокоэффективна (90-100%) против персистирующей инфекции ВПЧ 6 и 11 и генитальных бородавок у женщин и мужчин. Недавно было опубликовано первое исследование о влиянии Гардасила® на национальный популяционный уровень. Исследование показало существенное снижение числа кондилом у австралийских женщин после введения ГАРДАСИЛ®. Однако у этого исследования были некоторые ограничения. Он не был основан на полностью достоверных данных о населении, они не могли скорректировать статус проживания и не могли связать случаи со статусом вакцинации.

Целью данного исследования является изучение того, эффективен ли Гардасил® против кондилом у вакцинированных женщин по сравнению с невакцинированными женщинами, используя данные регистра. В ходе исследования также будет выяснено, влияет ли Гардасил® на случаи с кондиломами в анамнезе, что возможно с нашими данными. Кроме того, мы попытаемся оценить экономическое бремя посещений больниц по поводу генитальных бородавок и выяснить, влияет ли Гардасил® на эти посещения больниц. Подсчитано, что из 20 000 обращений за медицинской помощью по поводу кондилом одна треть требует хирургического вмешательства из-за рецидива, а из этой трети потребуется хирургическое вмешательство снова. В исследовании будут использованы уникальные шведские базы данных о здравоохранении среди населения, которые позволяют связывать и отслеживать на индивидуальном уровне.

ЦЕЛИ

• Оценить влияние на население назначения подофиллотоксина/алдара и посещения больниц по поводу кондилом в Швеции после вакцинации GARDASIL®.
• Оценить, влияет ли вакцинация ГАРДАСИЛ® на рецидив остроконечных кондилом.
• Оценить экономическое бремя посещения больниц по поводу остроконечных кондилом.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Дизайн исследования Исследование представляет собой исторически проспективный анализ популяционных общенациональных когорт, включающих участников с индивидуальной продольной информацией о статусе вакцинации против ВПЧ и назначении подофиллотоксина/Алдара. Статус вакцинации будет получен из национальных реестров вакцинации и реестра рецептов на лекарства (Швеция), а информация о подофиллотоксине/Алдаре — из реестра рецептов на лекарства. Информацию о посещениях больниц по поводу остроконечных кондилом можно получить из национального регистра стационарных и амбулаторных пациентов. Исследование носит наблюдательный характер, и поэтому вакцинация будет проводиться в соответствии с местными правилами, политикой и практикой.

Используемые регистры статуса вакцинации против ВПЧ будут получены из Шведского регистра вакцинации (SVEVAC) и Шведского регистра рецептов на лекарства. Шведский регистр прививок (SVEVAC) в настоящее время регистрирует через удобную крупномасштабную веб-систему все вакцинации против ВПЧ в Швеции на национальном уровне с момента начала вакцинации против ВПЧ в 2006 году. SVEVAC хранит информацию о личном идентификационном номере, поле, возрасте, дате вакцинации, времени вакцинации, типе вакцины, номере партии вакцины и медицинском учреждении (округ и муниципалитет). Регистрация с личным идентификационным номером является добровольной, но субъект должен активно заявить, что он не хочет регистрироваться. Письменная информация субъекту и запрос о согласии на все аспекты регистрации и последующее наблюдение на основе регистра будут осуществляться эффективным образом (при условии одобрения Комитетом по этике). Нынешний опыт вакцинации против ВПЧ показывает, что 95% вакцинированных принимают эту регистрацию. В Швеции вакцинация против условно-патогенного ВПЧ доступна с мая 2006 г. и рекомендуется молодым людям. Вакцина субсидируется для девочек в возрасте 13-17 лет с мая 2007 года через шведскую систему возмещения расходов на лекарства. Затем требуется рецепт от врача. Все рецепты на лекарства с 2005 года зарегистрированы в национальном реестре рецептов на лекарства. Для сравнения всех лиц, вакцинированных против ВПЧ, реестр рецептов на лекарства будет тщательно изучен для получения полной информации о вакцинации против ВПЧ. В реестре лекарственных средств содержится информация о дате назначения, количестве доз, идентификационном номере, поле, типе вакцинации. На сегодняшний день около 100 000 шведских женщин были привиты вакциной против ВПЧ, а также 800 мужчин. Большинство прививок было сделано Гардасилом® (98%).

Из реестра рецептов на лекарства мы получим информацию о назначении Подофиллотоксина и Алдара, дату назначения и дозу. В большинстве случаев назначают для самолечения в домашних условиях.

Вся стационарная медицинская помощь в Швеции регистрируется с персональным идентификационным номером на национальном уровне с 1987 года. Так называемый регистр пациентов ведется Шведским национальным советом здравоохранения и социального обеспечения (NBHW). С 2001 года в этот регистр включена амбулаторная помощь в больницах. Информация о нежелательных явлениях будет получена из этого реестра. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) используется для кодирования диагнозов с 1997 года.

Многие специализированные клиники базируются в больницах, и с помощью реестра пациентов можно будет отслеживать посещения этих клиник, а также дневных хирургических отделений.

Исследуемая популяция и размер исследования Это популяционное исследование, в котором будут участвовать девочки/женщины, вакцинированные GARDASIL® в Швеции в период с мая 2005 г. по октябрь 2010 г. В исследование также будут включены все женщины, которым был назначен препарат Подофиллоксин/Алдара в период с января 2005 года по декабрь 2010 года, а также женщины, которые обращались в больницу по поводу остроконечных кондилом в период с 2005 года по декабрь 2009 года. В исследуемую когорту войдут девушки/женщины, родившиеся в период с 1989 по 1996 год. Таким образом, мы будем включать самых старших и самых молодых девочек/женщин, которые могут получить выгоду от субсидированной вакцинации в течение периода исследования.

По состоянию на октябрь 2010 г. 98% зарегистрированных прививок были вакцинированы Гардасилом®. 108 670 женщин были вакцинированы, по крайней мере, одной дозой, 92 296 - двумя дозами и 66 150 - тремя дозами. Приблизительно 87% вакцинированных девочек/женщин в возрасте от 13 до 17 лет и 10% в возрасте от 18 до 25 лет. В отчете NBHW (2007) оценочное число случаев кондилом составляет около 20 000 в год, принимая во внимание назначение подофиллотоксина/алдара и посещения больницы. Примерно половина из них – женщины.

Чтобы связать информацию о статусе вакцинации и данные о медицинском обслуживании из данных регистров населения, будет использоваться шведский личный идентификационный номер.

Результаты исследования Для изучения влияния Гардасила на заболеваемость кондиломами мы сравним заболеваемость остроконечными кондиломами у вакцинированных и невакцинированных женщин. Большинство случаев будет выявлено через реестр рецептов на лекарства, и около 20% будут обнаружены в реестре пациентов. Для поиска случаев в реестре рецептов на лекарства будут использоваться коды ACT для подофиллотоксина и Алдара (см. ниже) и коды МКБ-10 для регистров входящих и амбулаторных пациентов.

Описанный регистр также будет использоваться для изучения того, изменила ли вакцинация Гардасилом бремя рецидивирующих бородавок путем выявления женщин, у которых были генитальные бородавки до вакцинации и после, и сравнения с теми, кто не был вакцинирован. Бремя посещений больниц также будет исследовано путем сравнения вакцинированных и непривитых женщин.

Коды АСТ, используемые в Реестре рецептов на лекарства Код АСТ, используемый для Гардасила®: J07BM01 Код АСТ, используемый для подофиллотоксина: D06BB04 Код АСТ, используемый для Алдара: D06BB10 Коды МКБ-10 амбулаторный регистр пациентов. Код МКБ-10, используемый для идентификации пациентов: A63 и D26.

Статистические методы Это когортное исследование, и данные будут проанализированы с использованием статистических методов анализа выживаемости. В частности, для изучения влияния популяции на заболеваемость остроконечными кондиломами в Швеции после вакцинации GARDASIL® мы смоделируем связь между воздействием (статус вакцинации) и исходом (генитальные кондиломы, определяемые либо путем назначения подофиллотоксина/алдара, либо путем посещения больницы в связи с остроконечными кондиломами). ) с использованием регрессии Кокса и/или Пуассона. Соотношения уровня заболеваемости (IRR) и 95% доверительные интервалы будут использоваться для количественной оценки влияния вакцины на риск остроконечных кондилом. Все девочки будут наблюдаться с мая 2006 г., и их возраст будет использоваться в качестве основной временной шкалы в модели. Поскольку предполагается, что полная эффективность вакцины достигается после введения 3 доз, воздействие будет включено в статистическую модель как воздействие, изменяющееся во времени, которое классифицируется как отсутствие вакцинации (не подвергавшиеся воздействию), частично завершенная вакцинация (1–2 дозы) и полностью вакцинированные ( незащищенный). Анализ будет учитывать возможные смешанные факторы, такие как рискованное сексуальное поведение, использование генитальных бородавок в качестве маркера, социально-экономический статус родителей и тип назначенного лечения (подофиллотоксин или Алдара).

Для оценки риска рецидива кондиломы будет использоваться IRR, скорректированный с учетом предыдущего анамнеза остроконечных кондилом, определяемый так же, как и для исхода.

Чтобы оценить временные тенденции экономического бремени посещений больниц по поводу остроконечных кондилом, мы выявим и сообщим описательные данные обо всех зарегистрированных посещениях больниц по поводу остроконечных кондилом в регистрах пациентов Швеции в зависимости от календарного года (2005-2009), а также способ лечения (подофиллотоксин/алдара/операция).

Ограничения Мы не можем исключать, что не сможем охватить все случаи обращения за медицинской помощью. Некоторые пациенты, обращающиеся за первичной медико-санитарной помощью, могут лечиться во время визита, и это нигде не регистрируется. Тем не менее, в большинстве этих случаев действительно назначают самолечение.

Поскольку большинство вакцинированных находятся в возрасте от 13 до 17 лет, у них, возможно, не было генитальных бородавок до вакцинации, и, следовательно, повторение бородавок может быть трудно выявить в нашей исследуемой популяции.

Этическое одобрение Исследование будет проведено после одобрения Этическим комитетом Каролинского института.