Etude d'efficacité du Gardasil sur les condylomes

ÉTUDE SUR L'EFFICACITÉ DU CONDYLOME DANS LA POPULATION DE GARDASIL® CHEZ LES FEMMES SUÉDOISES CONTEXTE Le virus du papillome humain (VPH) a été établi comme une cause nécessaire mais non suffisante du cancer du col de l'utérus. Plus de 100 types de VPH ont été identifiés, dont 40 infectent le tractus génital. Le VPH16, suivi du VPH18, sont les plus fréquents dans le cancer du col de l'utérus et contribuent à 70 % de tous les cancers invasifs du col de l'utérus. Au total, une quinzaine de types de VPH à haut risque (ou oncogènes) ont été identifiés. Le cancer du col de l'utérus est le deuxième cancer le plus répandu chez les femmes dans le monde, avec environ un demi-million de nouveaux cas et un quart de million de décès chaque année.

Deux des 40 types de VPH génitaux, 6 et 11, sont appelés types à faible risque provoquant des verrues génitales (condylomes). Les verrues génitales sont l'une des infections sexuellement transmissibles les plus courantes et le fardeau clinique a augmenté au cours des dernières décennies. Les verrues sont bénignes mais provoquent souvent un stress mental ou émotionnel chez ceux qui les subissent.

Il existe deux vaccins disponibles contre le VPH. Ces deux vaccins ont montré une efficacité de 95 % contre les lésions précancéreuses liées au HPV16 et 18 lors d'essais cliniques, mais la durée de suivi est jusqu'à présent limitée à 5,5 ans. L'un des vaccins, Gardasil®, offre également une protection contre les HPV 6 et 11. Dans les essais cliniques, ce vaccin est sûr et très efficace (90 à 100 %) contre les infections persistantes par les VPH 6 et 11 et les verrues génitales chez les femmes et les hommes. Récemment, la première étude sur l'effet de Gardasil® au niveau de la population nationale a été publiée. L'étude a montré une diminution substantielle des condylomes chez les femmes australiennes après l'introduction de GARDASIL®. Cependant, il y avait quelques limites à cette étude. Il n'était pas basé sur des données entièrement vraies basées sur la population, ils ne pouvaient pas s'ajuster au statut de résidence et ils ne pouvaient pas lier les cas au statut vaccinal.

Le but de cette étude est d'étudier si Gardasil® est efficace contre les condylomes chez les femmes vaccinées par rapport aux femmes non vaccinées en utilisant des données basées sur des registres. L'étude va également examiner si Gardasil® a un effet sur les cas ayant des antécédents de condylomes, ce qui est possible avec nos données. De plus, nous essaierons d'estimer le fardeau économique des visites à l'hôpital dues aux verrues génitales et nous étudierons si Gardasil® a un effet sur ces visites à l'hôpital. On estime que sur 20 000 visites aux soins de santé, pour un condylome, un tiers nécessite une intervention chirurgicale en raison d'une récidive, et parmi celles-ci, un tiers nécessitera une nouvelle intervention chirurgicale. L'étude tirera parti des bases de données suédoises uniques sur les soins de santé basées sur la population, qui permettent la liaison et le suivi au niveau individuel.

OBJECTIFS

• Évaluer l'impact de la population sur la prescription de podofyllotoxine/Aldara et les visites à l'hôpital sur les condylomes en Suède après la vaccination avec GARDASIL®.
• Évaluer si la vaccination par GARDASIL® a un effet sur la récurrence des verrues génitales.
• Estimer le fardeau économique des visites à l'hôpital dues aux verrues génitales.

MATÉRIELS ET MÉTHODES Conception de l'étude L'étude est une analyse historiquement prospective de cohortes nationales basées sur la population comprenant des participants avec des informations longitudinales au niveau individuel sur le statut de vaccination contre le VPH et la prescription de podofyllotoxine/Aldara. Le statut vaccinal sera obtenu à partir des registres nationaux de vaccination et du registre des prescriptions de médicaments (Suède) et des informations sur la podofyllotoxine/Aldara à partir du registre des prescriptions de médicaments. Les informations sur les visites à l'hôpital en raison de verrues génitales seront obtenues à partir du registre national des patients entrants et sortants. L'étude est observationnelle et, en tant que telle, la vaccination sera conforme aux réglementations, politiques et pratiques locales.

Registres utilisés Le statut de vaccination contre le VPH sera obtenu à partir du registre suédois des vaccinations (SVEVAC) et du registre suédois des prescriptions de médicaments. Le registre suédois des vaccinations (SVEVAC) enregistre actuellement, via un système Web convivial à grande échelle, toutes les vaccinations contre le VPH en Suède au niveau national, depuis le début de la vaccination contre le VPH en 2006. SVEVAC détient des informations sur le numéro d'identification personnel, le sexe, l'âge, la date de la vaccination, l'heure de la vaccination, le type de vaccin, le numéro de lot du vaccin et l'unité de santé (comté et municipalité). L'enregistrement avec un numéro d'identification personnel est volontaire, mais le sujet doit déclarer activement s'il ne souhaite pas être enregistré. L'information écrite au sujet et la demande de consentement pour tous les aspects de l'enregistrement et le suivi basé sur le registre seront administrés de manière efficace (sous réserve de l'approbation du comité d'éthique). L'expérience actuelle avec la vaccination contre le VPH est que 95 % des sujets vaccinés acceptent cet enregistrement. En Suède, la vaccination opportuniste contre le VPH est disponible depuis mai 2006 et est recommandée aux jeunes adultes. Le vaccin est subventionné pour les filles âgées de 13 à 17 ans depuis mai 2007 par le système suédois de remboursement des médicaments. Une ordonnance d'un médecin est alors nécessaire. Toutes les prescriptions de médicaments sont enregistrées depuis 2005 dans un registre national des prescriptions de médicaments. Pour comparer tous les sujets vaccinés contre le VPH, le registre des prescriptions de médicaments sera examiné pour compléter les informations sur la vaccination contre le VPH. Le registre des médicaments contient des informations sur la date de prescription, le nombre de doses, le numéro d'identification, le sexe, le type de vaccination. Aujourd'hui, environ 100 000 femmes suédoises ont été vaccinées avec le vaccin contre le VPH, ainsi que 800 hommes. La majorité des vaccinations étaient avec Gardasil® (98%).

À partir du registre des prescriptions de médicaments, nous obtiendrons des informations sur les prescriptions de Podofyllotoxina et d'Aldara, la date de prescription et la dose. Dans la majorité des cas, les prescriptions concernent l'automédication à domicile.

Tous les soins de santé hospitaliers en Suède sont enregistrés avec un numéro d'identification personnel au niveau national depuis 1987. Le soi-disant registre des patients est tenu par le Conseil national suédois de la santé et du bien-être (NBHW). Depuis 2001, les soins ambulatoires dans les hôpitaux sont inclus dans ce registre. Les informations sur les événements indésirables seront obtenues à partir de ce registre. La Classification internationale des maladies 10e révision (CIM-10) est utilisée pour coder les diagnostics depuis 1997.

De nombreuses cliniques spécialisées sont basées dans les hôpitaux et en utilisant le registre des patients, il sera possible d'attraper les visites dans ces cliniques ainsi que la chirurgie d'un jour.

Population étudiée et taille de l'étude Il s'agit d'une étude basée sur la population et comprendra des filles/femmes vaccinées avec GARDASIL® en Suède entre mai 2005 et octobre 2010. L'étude inclura également toutes les femmes qui se sont vu prescrire de la podofylloxine/Aldara entre janvier 2005 et décembre 2010 ainsi que les femmes qui ont enregistré une visite à l'hôpital en raison de verrues génitales entre 2005 et décembre 2009. La cohorte de l'étude comprendra des filles/femmes nées entre 1989 et 1996. De cette façon, nous inclurons les filles/femmes les plus âgées et les plus jeunes qui peuvent bénéficier d'une vaccination subventionnée pendant la période d'étude.

En octobre 2010, 98 % des vaccins enregistrés étaient Gardasil®. 108 670 femmes ont été vaccinées avec au moins une dose, 92 296 avec deux doses et 66 150 avec trois doses. Environ 87 % des filles/femmes vaccinées ont entre 13 et 17 ans et 10 % ont entre 18 et 25 ans. Dans un rapport du NBHW (2007), le nombre estimé de cas de condylomes est d'environ 20 000 chaque année, en tenant compte à la fois de la prescription de podofyllotoxine/Aldara et des visites à l'hôpital. Environ la moitié d'entre eux sont des femmes.

Pour relier les informations sur le statut vaccinal et les données sur les soins de santé provenant des données des registres de population, le numéro d'identification personnel suédois sera utilisé.

Résultats de l'étude Pour étudier l'effet de Gardasil sur l'incidence des condylomes, nous comparerons l'incidence des verrues génitales chez les femmes vaccinées et non vaccinées. La majorité des cas seront identifiés via le registre des prescriptions de médicaments et environ 20% seront trouvés dans le registre des patients. Pour trouver des cas via le registre des prescriptions de médicaments, les codes ACT seront utilisés pour la podofyllotoxine et l'Aldara (voir ci-dessous) et les codes ICD-10 pour les registres des patients entrants et sortants.

Le registre décrit sera également utilisé pour déterminer si la vaccination avec Gardasil a modifié le fardeau des verrues récurrentes en identifiant les femmes qui avaient des verrues génitales avant et après la vaccination et en les comparant avec celles non vaccinées. Le fardeau des visites à l'hôpital sera également étudié en comparant les femmes vaccinées et non vaccinées.

Codes ACT utilisés dans le registre des prescriptions de médicaments Code ACT utilisé pour Gardasil® : J07BM01 Code ACT pour Podofyllotoxine : D06BB04 Code ACT utilisé pour Aldara : D06BB10 hors registre des patients. Les codes ICD-10 utilisés pour identifier les patients sont : A63 et D26.

Méthodes statistiques Il s'agit d'une étude de cohorte et les données seront analysées à l'aide de méthodes statistiques pour l'analyse de la survie. En particulier, pour étudier l'impact de la population sur l'incidence des verrues génitales en Suède après la vaccination avec GARDASIL®, nous modéliserons l'association entre l'exposition (statut vaccinal) et le résultat (verrues génitales déterminées via la prescription de podophyllotoxine/Aldara ou une visite à l'hôpital en raison de verrues génitales ) en utilisant la régression de Cox et/ou de Poisson. Les rapports des taux d'incidence (IRR) et les intervalles de confiance à 95 % seront utilisés pour quantifier l'effet du vaccin sur le risque de verrues génitales. Toutes les filles seront suivies à partir de mai 2006 et l'âge atteint sera utilisé comme échelle de temps sous-jacente dans le modèle. Étant donné que l'efficacité totale du vaccin est supposée être atteinte après 3 doses, l'exposition sera incluse dans le modèle statistique en tant qu'exposition variable dans le temps classée entre aucune vaccination (non exposée), vaccination partiellement terminée (1 à 2 doses) et complètement vaccinée ( exposé). L'analyse tiendra compte des facteurs de confusion possibles tels que les comportements sexuels à risque, l'utilisation des antécédents de verrues génitales comme marqueur, le statut socio-économique des parents et le type de traitement prescrit (Podophyllotoxine ou Aldara).

Pour évaluer le risque de récidive du condylome, le TRI ajusté en fonction des antécédents de verrues génitales, déterminé de la même manière que pour les résultats, sera utilisé.

Pour estimer les tendances temporelles du fardeau économique des visites à l'hôpital dues aux verrues génitales, nous identifierons et rapporterons des données descriptives sur toutes les visites à l'hôpital enregistrées en raison de verrues génitales dans les registres suédois des patients en fonction de l'année civile (2005-2009) ainsi que mode de traitement (podophyllotoxine/Aldara/chirurgie).

Limites Nous ne pouvons pas exclure que nous ne serons pas en mesure d'attraper tous les cas qui demandent des soins médicaux. Certains cas qui visitent les soins de santé primaires peuvent être traités pendant la visite et cela ne sera enregistré nulle part. Cependant, la plupart de ces cas reçoivent une ordonnance d'auto-traitement.

Étant donné que la majorité des vaccinés ont entre 13 et 17 ans, ils n'ont peut-être pas eu de verrues génitales avant la vaccination et, par conséquent, la récurrence des verrues peut être difficile à détecter dans notre population d'étude.

Approbation éthique L'étude sera menée après approbation du comité d'éthique du Karolinska Institutet.