Studio di efficacia del Gardasil sui condilomi

STUDIO DI EFFICACIA DEL CONDILOMA BASATO SULLA POPOLAZIONE DI GARDASIL® IN DONNE SVEDESI CONTESTO Il virus del papilloma umano (HPV) è stato stabilito come causa necessaria ma non sufficiente del cancro cervicale. Sono stati identificati oltre 100 tipi di HPV, di cui 40 infettano il tratto genitale. HPV16, seguito da HPV18, sono i più frequenti nel cancro cervicale e contribuiscono al 70% di tutti i tumori cervicali invasivi. Complessivamente sono stati identificati circa 15 tipi di HPV ad alto rischio (o oncogeni). Il cancro cervicale è il secondo tumore più comune tra le donne a livello globale, con circa mezzo milione di nuovi casi e un quarto di milione di morti ogni anno.

Due dei 40 tipi di HPV genitale, 6 e 11, sono i cosiddetti tipi a basso rischio che causano verruche genitali (condilomi). Le verruche genitali sono una delle infezioni sessualmente trasmissibili più comuni e il carico clinico è aumentato negli ultimi decenni. Le verruche sono benigne ma spesso causano stress mentale o emotivo in coloro che le sperimentano.

Ci sono due vaccini disponibili contro l'HPV. Entrambi questi vaccini hanno mostrato un'efficacia del 95% contro le lesioni precancerose correlate all'HPV16 e 18 negli studi clinici, ma il tempo di follow-up è finora limitato a 5,5 anni. Uno dei vaccini, Gardasil®, offre anche protezione contro HPV 6 e 11. Negli studi clinici, questo vaccino è sicuro e altamente efficace (90-100%) contro l'infezione persistente da HPV 6 e 11 e le verruche genitali nelle donne e negli uomini. Recentemente è stato pubblicato il primo studio sull'effetto del Gardasil® a livello di popolazione nazionale. Lo studio ha mostrato un sostanziale declino dei condilomi nelle donne australiane dopo l'introduzione di GARDASIL®. Tuttavia, c'erano alcune limitazioni a questo studio. Non era basato su dati basati sulla popolazione completamente veritieri, non potevano adattarsi allo stato di residenza e non potevano collegare i casi allo stato di vaccinazione.

Lo scopo di questo studio è indagare se Gardasil® è efficace contro il condiloma nelle donne vaccinate rispetto alle donne non vaccinate utilizzando dati basati su registro. Lo studio esaminerà anche se Gardasil® ha un effetto sui casi con precedente storia di condiloma, cosa possibile con i nostri dati. Inoltre, cercheremo di stimare l'onere economico delle visite ospedaliere dovute a condilomi genitali e indagheremo se Gardasil® ha un effetto su queste visite ospedaliere. Si stima che su 20.000 visite sanitarie, per condilomi, un terzo richieda un intervento chirurgico per recidiva, e di questi un terzo richiederà nuovamente un intervento chirurgico. Lo studio trarrà vantaggio dagli esclusivi database sanitari svedesi basati sulla popolazione, che consentono il collegamento e il follow-up a livello individuale.

OBIETTIVI

• Valutare l'impatto della popolazione sulla prescrizione di podofillotossina/Aldara e sulle visite ospedaliere sul condiloma in Svezia dopo la vaccinazione con GARDASIL®.
• Valutare se la vaccinazione con GARDASIL® ha un effetto sulla recidiva delle verruche genitali.
• Stimare l'onere economico delle visite ospedaliere dovute alle verruche genitali.

MATERIALI E METODI Disegno dello studio Lo studio è un'analisi storicamente prospettica di coorti nazionali basate sulla popolazione comprendenti partecipanti con informazioni longitudinali a livello individuale sullo stato della vaccinazione HPV e sulla prescrizione di Podophyllotoxin/Aldara. Lo stato di vaccinazione sarà ottenuto dai registri nazionali delle vaccinazioni e dal registro delle prescrizioni dei farmaci (Svezia) e le informazioni su Podophyllotoxin/Aldara dal registro delle prescrizioni dei farmaci. Le informazioni sulle visite ospedaliere dovute a verruche genitali saranno ottenute dal registro nazionale dei pazienti in entrata e in uscita. Lo studio è osservazionale e come tale la vaccinazione avverrà secondo le normative, le politiche e le pratiche locali.

I registri utilizzati Lo stato di vaccinazione HPV sarà ottenuto dal registro svedese delle vaccinazioni (SVEVAC) e dal registro svedese delle prescrizioni di farmaci. Il registro delle vaccinazioni svedese (SVEVAC) attualmente registra, attraverso un sistema su larga scala basato sul web di facile utilizzo, tutte le vaccinazioni contro l'HPV in Svezia a livello nazionale, dall'inizio della vaccinazione contro l'HPV nel 2006. SVEVAC contiene informazioni su numero di identificazione personale, sesso, età, data di vaccinazione, ora della vaccinazione, tipo di vaccino, numero di lotto del vaccino e unità sanitaria (contea e comune). La registrazione con numero di identificazione personale è volontaria, ma il soggetto deve dichiarare attivamente se non desidera essere registrato. Le informazioni scritte al soggetto e la richiesta di consenso per tutti gli aspetti della registrazione e il follow-up basato sul registro saranno amministrati in modo efficiente (soggetto all'approvazione del Comitato Etico). L'esperienza attuale con la vaccinazione HPV è che il 95% dei soggetti vaccinati accetta questa registrazione. In Svezia la vaccinazione opportunistica contro l'HPV è disponibile dal maggio 2006 ed è raccomandata ai giovani adulti. Il vaccino è stato sovvenzionato per le ragazze di età compresa tra 13 e 17 anni dal maggio 2007 attraverso il sistema svedese di rimborso dei farmaci. È quindi necessaria la prescrizione di un medico. Tutte le prescrizioni di farmaci dal 2005 sono registrate in un registro nazionale delle prescrizioni di farmaci. Per confrontare tutti i soggetti vaccinati contro l'HPV, verrà esaminato il registro delle prescrizioni dei farmaci per completare le informazioni sulla vaccinazione contro l'HPV. Il registro dei farmaci contiene informazioni su data di prescrizione, numero di dosi, numero di identificazione, sesso, tipo di vaccinazione. Oggi circa 100.000 femmine svedesi sono state vaccinate con il vaccino HPV, così come 800 maschi. La maggior parte delle vaccinazioni era con Gardasil® (98%).

Dal registro delle prescrizioni dei farmaci otterremo informazioni sulle prescrizioni di Podophyllotoxina e Aldara, data di prescrizione e dose. Nella maggior parte dei casi le prescrizioni riguardano l'automedicazione a domicilio.

Tutta l'assistenza sanitaria ospedaliera in Svezia è registrata con un numero di identificazione personale a livello nazionale dal 1987. Il cosiddetto registro dei pazienti è tenuto dal Consiglio nazionale svedese per la salute e il benessere (NBHW). Dal 2001, l'assistenza ambulatoriale presso gli ospedali è stata inserita in questo registro. Le informazioni sugli eventi avversi saranno ottenute da questo registro. La decima revisione della classificazione internazionale delle malattie (ICD-10) è stata utilizzata per codificare le diagnosi dal 1997.

Molte cliniche specialistiche hanno sede presso gli ospedali e utilizzando il registro dei pazienti sarà possibile ricevere visite in tali cliniche e day surgery.

Popolazione dello studio e dimensioni dello studio Questo è uno studio basato sulla popolazione e comprenderà ragazze/donne vaccinate con GARDASIL® in Svezia tra maggio 2005 e ottobre 2010. Lo studio includerà anche tutte le donne a cui è stata prescritta Podophylloxin/Aldara tra gennaio 2005 e dicembre 2010 e anche le donne che hanno registrato una visita ospedaliera a causa di condilomi genitali dal 2005 a dicembre 2009. La coorte di studio includerà ragazze/donne nate tra il 1989 e il 1996. In questo modo includeremo le ragazze/donne più anziane e più giovani che possono beneficiare della vaccinazione sovvenzionata all'interno del periodo di studio.

A ottobre 2010, il 98% delle vaccinazioni registrate erano Gardasil®. 108.670 donne sono state vaccinate con almeno una dose, 92.296 con due dosi e 66.150 con tre dosi. Circa l'87% delle ragazze/donne vaccinate ha un'età compresa tra i 13 ei 17 anni e il 10% ha un'età compresa tra i 18 ei 25 anni. In un rapporto dell'NBHW (2007) il numero stimato di casi con condilomi è di circa 20.000 ogni anno, tenendo conto sia della prescrizione di Podofillotossina/Aldara che delle visite ospedaliere. Circa la metà di questi sono donne.

Per collegare le informazioni sullo stato vaccinale e i dati sull'assistenza sanitaria dai dati dei registri basati sulla popolazione verrà utilizzato il numero di identificazione personale svedese.

Esito dello studio Per studiare l'effetto di Gardasil sull'incidenza di condilomi confronteremo l'incidenza delle verruche genitali nelle donne vaccinate rispetto a quelle non vaccinate. La maggior parte dei casi sarà identificata attraverso il registro delle prescrizioni farmaceutiche e circa il 20% sarà trovato nel registro dei pazienti. Per trovare i casi attraverso il registro delle prescrizioni di farmaci verranno utilizzati i codici ACT per Podophyllotoxin e Aldara (vedi sotto) ei codici ICD-10 per i registri dei pazienti in entrata e in uscita.

Il registro descritto sarà utilizzato anche per verificare se la vaccinazione con Gardasil ha modificato il carico di verruche ricorrenti identificando le donne che avevano verruche genitali prima e dopo la vaccinazione e confrontandole con quelle non vaccinate. Verrà indagato anche il peso delle visite ospedaliere confrontando donne vaccinate e non vaccinate.

Codici ACT utilizzati nel Registro delle prescrizioni farmaceutiche Codice ACT utilizzato per Gardasil®: J07BM01 Codice ACT per Podophyllotoxin: D06BB04 Codice ACT utilizzato per Aldara: D06BB10 I codici ICD-10 Visita ospedaliera dovuta a verruche genitali saranno fuori registro pazienti. I codici ICD-10 utilizzati per identificare i pazienti sono: A63 e D26.

Metodi statistici Questo è uno studio di coorte ei dati saranno analizzati utilizzando metodi statistici per l'analisi della sopravvivenza. In particolare, per studiare l'impatto della popolazione sull'incidenza delle verruche genitali in Svezia dopo la vaccinazione con GARDASIL® modellizzeremo l'associazione tra esposizione (stato vaccinale) ed esito (verruche genitali determinate tramite prescrizione di Podophyllotoxin/Aldara o visita ospedaliera a causa di verruche genitali ) utilizzando la regressione di Cox e/o Poisson. I rapporti del tasso di incidenza (IRR) e gli intervalli di confidenza al 95% saranno utilizzati per quantificare l'effetto del vaccino sul rischio di condilomi genitali. Tutte le ragazze saranno seguite a partire da maggio 2006 e l'età raggiunta sarà utilizzata come scala temporale sottostante nel modello. Poiché si presume che la piena efficacia del vaccino venga raggiunta dopo 3 dosi, l'esposizione sarà inclusa nel modello statistico come esposizione variabile nel tempo classificata da nessuna vaccinazione (non esposta), vaccinazione parzialmente completata (da 1 a 2 dosi) e completamente vaccinata ( esposto). L'analisi terrà conto di possibili fattori di confusione come i comportamenti sessuali a rischio, utilizzando la storia della verruca genitale come marker, lo stato socioeconomico dei genitori e il tipo di trattamento prescritto (Podophyllotoxin o Aldara).

Per valutare il rischio di recidiva del condiloma, verrà utilizzato l'IRR aggiustato per la precedente storia di verruca genitale, determinato nello stesso modo dell'esito.

Per stimare le tendenze temporali nell'onere economico delle visite ospedaliere dovute a verruche genitali, identificheremo e riporteremo dati descrittivi su tutte le visite ospedaliere registrate a causa di verruche genitali nei registri dei pazienti svedesi in funzione dell'anno solare (2005-2009) e modalità di trattamento (Podofillotossina/Aldara/chirurgia).

Limitazioni Non possiamo escludere che non saremo in grado di intercettare tutti i casi che richiedono cure mediche. Alcuni casi che visitano l'assistenza sanitaria di base possono essere trattati durante la visita e questo non verrà registrato da nessuna parte. Tuttavia, la maggior parte di questi casi riceve una prescrizione per l'autotrattamento.

Poiché la maggior parte dei vaccinati ha un'età compresa tra i 13 e i 17 anni, è possibile che non abbiano avuto verruche genitali prima della vaccinazione e pertanto la recidiva delle verruche può essere difficile da rilevare nella nostra popolazione in studio.

Approvazione etica Lo studio sarà condotto dopo l'approvazione del Comitato Etico del Karolinska Institutet.