加德西治疗尖锐湿疣的疗效研究

在瑞典女性中进行的基于人群的 GARDASIL® 尖锐湿疣疗效研究 背景 人乳头瘤病毒 (HPV) 已被确定为宫颈癌的必要但非充分原因。 已鉴定出 100 多种 HPV 类型，其中 40 种感染生殖道。 HPV16，其次是 HPV18，在宫颈癌中最常见，占所有浸润性宫颈癌的 70%。 总之，已经确定了大约 15 种高风险（或致癌）HPV 类型。 宫颈癌是全球女性中第二大最常见的癌症，每年估计有 50 万新病例和 25 万人死亡。

40 种生殖器 HPV 类型中的两种，即 6 和 11，是所谓的低风险类型，可引起生殖器疣（尖锐湿疣）。 尖锐湿疣是最常见的性传播感染之一，临床负担在过去几十年不断增加。 疣是良性的，但通常会给经历它们的人造成精神或情绪压力。

有两种可用的 HPV 疫苗。 这两种疫苗在临床试验中均显示出 95% 的抗 HPV16 和 18 相关癌前病变的功效，但随访时间迄今仅限于 5.5 年。 其中一种疫苗 Gardasil® 还提供针对 HPV 6 和 11 的保护。 在临床试验中，这种疫苗对女性和男性的 HPV 6 和 11 持续感染以及生殖器疣安全且高效 (90-100%)。 最近发表了关于 Gardasil® 对全国人口水平影响的第一项研究。 该研究表明，在引入 GARDASIL® 后，澳大利亚女性的尖锐湿疣发病率大幅下降。 然而，这项研究有一些局限性。 它并非基于完全真实的基于人口的数据，他们无法根据居住状况进行调整，也无法将病例与疫苗接种状况联系起来。

本研究的目的是通过使用基于注册的数据调查与未接种疫苗的女性相比，Gardasil® 是否对接种疫苗的女性的尖锐湿疣有效。 该研究还将调查 Gardasil® 是否对既往有尖锐湿疣病史的病例有影响​​，这在我们的数据中是可能的。 此外，我们将尝试估计因尖锐湿疣而就诊的经济负担，并调查 Gardasil® 是否对这些就诊有影响。 据估计，在 20,000 次就诊中，因尖锐湿疣而就诊的人中，有三分之一因复发而需要手术，而其中三分之一将需要再次手术。 该研究将利用瑞典独特的基于人口的医疗保健数据库，该数据库允许在个人层面进行链接和跟进。

目标

• 评估瑞典接种 GARDASIL® 后对鬼臼毒素/Aldara 处方和尖锐湿疣医院就诊的人口影响。
• 评估 GARDASIL® 疫苗接种是否对生殖器疣的复发有影响。
• 估计因尖锐湿疣就诊的经济负担。

材料和方法 研究设计 该研究是对基于人群的全国队列的历史前瞻性分析，参与者具有关于 HPV 疫苗接种状态和鬼臼毒素/Aldara 处方的个人水平纵向信息。 疫苗接种状态将从国家疫苗接种登记处和药物处方登记处（瑞典）获得，并从药物处方登记处获得有关鬼臼毒素/Aldara 的信息。 关于因生殖器疣而就诊的信息将从全国进出患者登记处获得。 该研究是观察性的，因此疫苗接种将根据当地法规、政策和惯例进行。

登记使用的 HPV 疫苗接种状态将从瑞典疫苗接种登记处 (SVEVAC) 和瑞典药物处方登记处获得。 自 2006 年开始接种 HPV 疫苗以来，瑞典疫苗接种登记处 (SVEVAC) 目前通过一个用户友好的基于网络的大型系统登记了瑞典全国所有的 HPV 疫苗接种情况。 SVEVAC 持有个人身份证号码、性别、年龄、接种日期、接种时间、疫苗类型、疫苗批号和卫生单位（县市）等信息。 个人身份证号码登记是自愿的，但如果不想登记，必须主动声明。 将以有效的方式管理向受试者提供的书面信息和询问是否同意登记和基于登记的后续行动的所有方面（须经伦理委员会批准）。 目前 HPV 疫苗接种的经验是 95% 的接种对象接受了这种登记。 在瑞典，机会性 HPV 疫苗接种自 2006 年 5 月开始提供，并推荐给年轻人。 自 2007 年 5 月以来，瑞典药物报销系统一直为 13-17 岁的女孩提供疫苗补贴。 然后需要医生的处方。 自 2005 年以来，所有药物处方均在国家药物处方登记册中注册。 为了比较所有接种 HPV 疫苗的受试者，将仔细检查药物处方登记册以完成有关 HPV 疫苗接种的信息。 药物登记册包含有关处方日期、剂量数、ID 号、性别、疫苗接种类型的信息。 今天，大约有 100,000 名瑞典女性和 800 名男性接种了 HPV 疫苗。 大多数疫苗接种使用 Gardasil® (98%)。

从药物处方登记簿中，我们将获得有关鬼臼毒素和 Aldara 处方、处方日期和剂量的信息。 在大多数情况下，处方是用于在家进行自我治疗的。

自 1987 年以来，瑞典的所有住院医疗保健都在国家一级注册了个人 ID 号。 所谓的患者登记册由瑞典国家卫生和福利委员会 (NBHW) 保存。 从 2001 年起，医院的门诊服务被纳入该名册。 有关不良事件的信息将从该登记册中获得。 自 1997 年以来，国际疾病分类第 10 次修订版 (ICD-10) 一直用于对诊断进行编码。

许多专科诊所都设在医院内，使用患者登记簿可以了解去这些诊所就诊以及进行日间手术的情况。

研究人群和研究规模 这是一项基于人群的研究，将包括 2005 年 5 月至 2010 年 10 月期间在瑞典接种 GARDASIL® 疫苗的女孩/妇女。 该研究还将包括 2005 年 1 月至 2010 年 12 月期间服用 Podofylloxin/Aldara 处方药的所有女性，以及 2005 年至 2009 年 12 月期间因尖锐湿疣入院记录的女性。 研究队列将包括 1989 年至 1996 年间出生的女孩/妇女。 通过这种方式，我们将包括在研究期间可能受益于补贴疫苗接种的最年长和最年轻的女孩/妇女。

截至 2010 年 10 月，98% 的注册疫苗接种是 Gardasil®。 108 670 名妇女接种了至少一剂疫苗，92 296 名妇女接种了两剂疫苗，66 150 名妇女接种了三剂疫苗。 大约 87% 的接种疫苗的女孩/妇女年龄在 13 至 17 岁之间，10% 的年龄在 18-25 岁之间。 在 NBHW（2007 年）的一份报告中，估计每年约有 20,000 例尖锐湿疣病例，同时考虑了鬼臼毒素/Aldara 的处方和医院就诊。 其中大约一半是女性。

为了将有关疫苗接种状况的信息与基于人口的登记数据中的医疗保健数据联系起来，将使用瑞典个人身份证号码。

研究结果 为了研究 Gardasil 对尖锐湿疣发病率的影响，我们将比较接种疫苗和未接种疫苗的女性的生殖器疣发病率。 大多数病例将通过药物处方登记簿确定，约 20% 的病例将在患者登记簿中找到。 要通过药物处方登记查找病例，ACT 代码将用于 Podofyllotoxin 和 Aldara（见下文），ICD-10 代码将用于入院和出院患者登记。

所描述的登记册还将用于调查接种 Gardasil 疫苗是否改变了复发性疣的负担，方法是识别在接种疫苗之前和之后患有尖锐湿疣的女性，并与未接种疫苗的女性进行比较。 还将通过比较接种疫苗和未接种疫苗的妇女来调查医院就诊的负担。

药物处方登记册中使用的 ACT 代码 用于 Gardasil® 的 ACT 代码：J07BM01 用于鬼臼毒素的 ACT 代码：D06BB04 用于 Aldara 的 ACT 代码：D06BB10 ICD-10 代码 因尖锐湿疣而就诊的医院将在和出病人登记表。 用于识别患者的 ICD-10 代码是：A63 和 D26。

统计方法 这是一项队列研究，将使用统计方法对数据进行分析以进行生存分析。 特别是，为了研究人口在瑞典接种 GARDASIL® 疫苗后对生殖器疣发病率的影响，我们将模拟暴露（疫苗接种状态）与结果（通过鬼臼毒素/Aldara 处方或因生殖器疣就诊确定的生殖器疣）之间的关联) 使用 Cox 和/或泊松回归。 发病率比 (IRR) 和 95% 置信区间将用于量化疫苗对生殖器疣风险的影响。 从 2006 年 5 月开始对所有女孩进行随访，达到的年龄将用作模型中的基础时间尺度。 因为假定疫苗在 3 剂后达到完全有效性，暴露将作为随时间变化的暴露被包括在统计模型中，分为未接种疫苗（未暴露）、部分完成疫苗接种（1 至 2 剂）和完全接种疫苗（裸露）。 该分析将考虑可能的混杂因素，例如性冒险行为、使用生殖器疣病史作为标记、父母的社会经济地位和处方治疗的类型（鬼臼毒素或Aldara）。

为了评估尖锐湿疣复发的风险，将使用根据与结果相同的方式确定的先前生殖器疣病史调整后的 IRR。

为了估计因生殖器疣而就诊的经济负担的时间趋势，我们将确定并报告瑞典患者登记处因生殖器疣而记录的所有就诊的描述性数据，作为日历年（2005-2009 年）的函数以及治疗方式（鬼臼毒素/Aldara/手术）。

局限性 我们不能排除无法捕捉到所有寻求医疗护理的病例。 一些访问初级卫生保健的病例可能会在访问期间接受治疗，这不会在任何地方记录。 然而，大多数这些病例确实收到了自我治疗的处方。

由于大多数疫苗接种者年龄在 13-17 岁之间，他们在接种疫苗前可能没有生殖器疣，因此在我们的研究人群中可能很难发现疣的复发。

伦理批准 该研究将在卡罗林斯卡学院伦理委员会批准后进行。