Srovnání ovariální stimulace pro asistovanou reprodukci se dvěma různými formami suprese hypofýzy (Pergoveris)

V technologii asistované reprodukce (ART) je růst folikulů stimulován exogenními gonadotropiny, aby se získalo mnoho zralých oocytů pro oplodnění. V přirozeném cyklu je zrání oocytů a ovulace spouštěna endogenním luteinizačním hormonem (LH). Aby se zabránilo předčasnému nárůstu LH a následné předčasné ovulaci a zrušení cyklu ART, je běžně používán agonista hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) k inhibici uvolňování endogenního gonadotropinu vedoucího k předčasné ovulaci nebo luteinizaci. Po krátkodobé počáteční stimulaci hypofýzy vede kontinuální podávání GnRH agonisty k downregulaci GnRH receptorů hypofýzy a tím brání syntéze a uvolňování folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a LH z tohoto orgánu.

Uvolňování endogenního gonadotropinu lze také zabránit použitím antagonistů GnRH místo agonistů GnRH. Během poslední dekády byly licencovány dva antagonisté GnRH (cetrorelix, ganirelix) pro prevenci předčasného nárůstu LH a ovulace během ovariální hyperstimulace pro asistovanou reprodukci. Antagonista přímo soutěží s fyziologickým GnRH o vazbu na hypofyzární GnRH receptory a poskytuje rychlejší potlačení uvolňování gonadotropinu bez počátečního vzplanutí. Ve srovnání s dlouhodobým protokolem agonisty GnRH vyžadují antagonisté GnRH podstatně kratší dobu léčby, méně exogenního gonadotropinu pro stimulaci vaječníků a jsou spojeni s méně vedlejšími účinky a nižším rizikem syndromu ovariální hyperstimulace (OHSS). Časná metaanalýza z roku 2002, která zahrnovala první studie srovnávající léčebné režimy agonisty a antagonisty GnRH, ukázala, že klinické těhotenství bylo nižší při léčbě antagonistou GnRH. Mezi protokoly však nebyly žádné statisticky významné rozdíly v porodnosti nebo pravděpodobnosti porodu, jak ukazuje novější přehled. GnRH agonisté jsou však stále rutinně používáni ve většině center pro léčbu neplodnosti, zatímco antagonisté GnRH jsou stále přednostně předepisováni starším ženám s nepříznivou prognózou. Ekvivalence obou protokolů byla hodnocena pouze u ovariální hyperstimulace pouze na základě rekombinantního FSH.

Dalším rozdílem mezi oběma protokoly je náhlá blokáda endogenní sekrece LH způsobená podáním antagonisty GnRH, které se obvykle podává, když folikuly dosáhnou velikosti 12 mm (kolem 6. dne menstruačního cyklu). V této vývojové fázi je LH receptor přítomen ve folikulech, které se účastní folikulární funkce. U žen léčených dlouhým protokolem byly nízké endogenní hladiny LH spojeny s nízkou mírou těhotenství. V současné době byly hlášeny protichůdné údaje s ohledem na účinek nízkých nebo vysokých hladin LH během střední folikulární fáze na četnost těhotenství, bez ohledu na to, zda byli použiti agonisté GnRH nebo antagonisté GnRH. Všechny tyto studie však byly provedeny s rekombinantním FSH bez veškeré aktivity LH a jednodenní měření koncentrace LH v séru nemusí odrážet endokrinní aktivitu LH během vývoje folikulů. Potřeba přítomnosti LH během vývoje folikulů byla jednoznačně prokázána u žen trpících hypogonadotropním ovariálním selháním (WHO I), které vedlo k rozvoji Pergoveris® 150 I.U./75 I.U.

Pergoveris® 150 I.U./75 I.U. se používá ke stimulaci vývoje folikulů ve vaječnících a v roce 2007 mu byla udělena evropská registrace. Skládá se z fixní kombinace rekombinantního lidského folikuly stimulujícího hormonu (r-hFSH) a rekombinantního lidského luteinizačního hormonu (r-hLH) a umožňuje podání obou látek v jedné injekci. Dosud nebyla provedena žádná studie, která by prokázala ekvivalenci přípravku Pergoveris® v protokolu antagonisty GnRH ve srovnání s dlouhým protokolem založeným na agonistovi GnRH.

Současná studie si klade za cíl posoudit non-inferioritu vícedávkového léčebného režimu antagonisty GnRH k dlouhodobému protokolu s agonistou GnRH u mladých neplodných žen (< 36 let) s dobrou prognózou, které podstupují stimulaci vaječníků přípravkem Pergoveris® pro intracytoplazmatickou injekci spermie (ICSI) kvůli nehraniční mužská neplodnost. U obou léčebných režimů bude navíc hodnocena bezpečnost ovariální stimulace Pergoverisem, zejména s ohledem na výskyt OHSS.

Primárním cílem této studie je posoudit non-inferioritu vícedávkového režimu antagonisty GnRH (cetrorelix) k dlouhodobému protokolu s agonistou GnRH (triptorelin) u mladých neplodných žen podstupujících ovariální hyperstimulaci přípravkem Pergoveris® 150 I.U./75 I.U. (r-hFSH/r-hLH) pro léčbu ICSI kvůli mužské neplodnosti. Non-inferiorita je definována počtem zralých oocytů metafáze II dostupných pro ICSI.

Sekundární cíle:

• Posoudit účinnost ovariální stimulace přípravkem Pergoveris s použitím buď GnRH antagonisty (cetrorelix) nebo GnRH agonisty (triptorelin) dlouhého protokolu u neplodných žen s dobrou prognózou s ohledem na počet dosažených těhotenství v každé skupině.
• Zjistit bezpečnost ovariální stimulace s ohledem na počet žen trpících ovariálním hyperstimulačním syndromem (OHSS).

Toto je klinická fáze IV, mnohonárodní, multicentrická studie využívající otevřenou, randomizovanou, dvouramennou paralelní skupinu. Studie bude provedena na různých léčebných jednotkách v Evropě, včetně Švýcarska (1 centrum) a Izraele.

Vhodní pacienti budou náhodně rozděleni do jednoho ze dvou léčebných ramen:

• skupina agonistů: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) denně od 2. dne cyklu do indukce ovulace a triptorelin 0,1 mg denně od střední luteální fáze (21. - 24. den) cyklu před ART do indukce ovulace.
• antagonistická skupina: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) denně od 2. dne cyklu do indukce ovulace a cetrorelix 0,25 mg denně od 7. dne cyklu (6. den stimulace) do indukce ovulace.