Avustetun lisääntymisen munasarjojen stimulaation vertaaminen kahteen eri aivolisäkkeen suppressioon (Pergoveris)

Avustetussa lisääntymistekniikassa (ART) follikkelien kasvua stimuloidaan eksogeenisilla gonadotropiineilla useiden kypsien munasolujen saamiseksi hedelmöitystä varten. Luonnollisessa syklissä endogeeninen luteinisoiva hormoni (LH) laukaisee munasolujen kypsymisen ja ovulaation. LH:n ennenaikaisen nousun ja sitä seuraavan ennenaikaisen ovulaation ja ART-syklin peruuntumisen estämiseksi käytetään yleisesti gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) agonistia estämään endogeenisen gonadotropiinin vapautumista, mikä johtaa ennenaikaiseen ovulaation tai luteinisaatioon. Lyhytaikaisen aivolisäkkeen alkustimulaation jälkeen GnRH-agonistin jatkuva antaminen johtaa aivolisäkkeen GnRH-reseptorien heikkenemiseen ja estää siten follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja LH:n synteesiä ja vapautumista kyseisestä elimestä.

Endogeeninen gonadotropiinin vapautuminen voidaan myös estää käyttämällä GnRH-antagonisteja GnRH-agonistien sijasta. Viimeisen vuosikymmenen aikana kaksi GnRH-antagonistia (setroreliksi, ganireliksi) on lisensoitu ehkäisemään ennenaikaista LH-huippua ja ovulaatiota munasarjojen hyperstimulaation aikana avusteisen lisääntymisen vuoksi. Antagonisti kilpailee suoraan fysiologisen GnRH:n kanssa sitoutumisesta aivolisäkkeen GnRH-reseptoreihin ja saa aikaan nopeamman gonadotropiinin vapautumisen tukahduttamisen ilman alkuleimausta. GnRH-agonistipitkiin protokolliin verrattuna GnRH-antagonistit vaativat huomattavasti lyhyemmän hoitojakson, vähemmän eksogeenistä gonadotropiinia munasarjojen stimulaatioon, ja niihin liittyy vähemmän sivuvaikutuksia ja pienempi munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän (OHSS) riski. Varhainen meta-analyysi vuodelta 2002, joka sisälsi ensimmäiset tutkimukset, joissa verrattiin GnRH-agonisti- ja antagonistihoito-ohjelmia, osoitti, että kliininen raskaus oli pienempi GnRH-antagonistihoidolla. Kuten uudemmasta katsauksesta käy ilmi, ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkitseviä eroja syntyvyyden tai syntymän todennäköisyyden välillä protokollien välillä. GnRH-agonisteja käytetään kuitenkin edelleen rutiininomaisesti useimmissa hedelmättömyyskeskuksissa, kun taas GnRH-antagonisteja määrätään edelleen ensisijaisesti iäkkäille naisille, joiden ennuste on epäsuotuisa. Molempien protokollien vastaavuus on arvioitu vain munasarjojen hyperstimulaatiossa, joka perustuu vain yhdistelmä-FSH:hon.

Toinen ero molempien protokollien välillä on endogeenisen LH:n erityksen äkillinen tukkeutuminen, joka johtuu GnRH-antagonistin antamisesta, joka annetaan yleensä, kun follikkelit saavuttavat 12 mm:n koon (noin kuukautiskierron 6. päivänä). Tuossa kehitysvaiheessa LH-reseptori on läsnä follikkeleissa, jotka osallistuvat follikkelien toimintaan. Pitkällä hoitojaksolla hoidetuilla naisilla LH:n alhainen endogeeninen taso on yhdistetty alhaiseen raskausasteeseen. Tällä hetkellä on raportoitu ristiriitaisia ​​tietoja koskien LH:n alhaisten tai korkeiden tasojen vaikutusta keskifollikulaarivaiheen aikana raskausasteisiin riippumatta siitä, käytettiinkö GnRH-agonisteja vai GnRH-antagonisteja. Kaikki nämä tutkimukset suoritettiin kuitenkin rekombinantilla FSH:lla, jolta puuttui kaikki LH-aktiivisuus, ja yhden päivän LH-pitoisuuden mittaus seerumissa ei ehkä heijasta LH:n endokriinistä aktiivisuutta koko follikulaarisen kehityksen aikana. LH:n tarve follikulaarisen kehityksen aikana on osoitettu yksiselitteisesti naisilla, jotka kärsivät hypogonadotrooppisesta munasarjojen vajaatoiminnasta (WHO I), mikä johti Pergoveris® 150 I.U./75:n kehittymiseen. I.U.

Pergoveris® 150 I.U./75 I.U. Sitä käytetään stimuloimaan munasarjojen follikkelien kehitystä, ja sille myönnettiin eurooppalainen myyntilupa vuonna 2007. Se koostuu kiinteästä yhdistelmästä ihmisen follikkelia stimuloivaa hormonia (r-hFSH) ja rekombinanttia ihmisen luteinisoivaa hormonia (r-hLH) ja mahdollistaa molempien aineiden antamisen yhdessä injektiossa. Toistaiseksi ei ole suoritettu tutkimusta Pergoveris®:n vastaavuuden osoittamiseksi GnRH-antagonistiprotokollassa verrattuna GnRH-agonistiin perustuvaan pitkään protokollaan.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida GnRH-antagonistien moniannoshoito-ohjelman ei-inferiooriteettia GnRH-agonistin pitkälle hoitosuunnitelmalle nuorilla hedelmättömillä naisilla (< 36-vuotiaat), joiden ennuste on hyvä ja joille tehdään munasarjojen stimulaatiota Pergoveris®-valmisteella intrasytoplasmiseen siittiöinjektioon (ICSI) ei-raja-ajan miesten hedelmättömyys. Lisäksi Pergoveris-valmisteella tehtävän munasarjojen stimulaation turvallisuus arvioidaan molemmissa hoito-ohjelmissa, erityisesti OHSS:n ilmaantuvuuden osalta.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida usean annoksen GnRH-antagonisti (setroreliksi) hoito-ohjelman non-inferioriteetti GnRH-agonisti (triptoreliini) pitkälle protokollalle nuorilla hedelmättömillä naisilla, joille tehdään munasarjojen hyperstimulaatiota Pergoveris® 150 I.U./75:llä. I.U. (r-hFSH/r-hLH) ICSI-hoitoon miesten hedelmättömyyden vuoksi. Non-inferiority määritellään ICSI:lle saatavilla olevien kypsien metafaasi II -oosyyttien lukumäärän perusteella.

Toissijaiset tavoitteet:

• Arvioida munasarjojen stimulaation tehokkuutta Pergoveris-valmisteella käyttäen joko GnRH-antagonistia (setroreliksiä) tai GnRH-agonistia (triptoreliinia) pitkää tutkimusohjelmaa hedelmättömillä naisilla, joilla on hyvä ennuste suhteessa kussakin ryhmässä saavutettuihin raskauksiin.
• Määrittää munasarjojen stimulaation turvallisuus suhteessa munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymästä (OHSS) kärsivien naisten määrään.

Tämä on kliinisen vaiheen IV, monikansallinen, monikeskustutkimus, jossa käytetään avointa, satunnaistettua, 2-haaraista rinnakkaisryhmäsuunnittelua. Tutkimus tehdään eri hoitoyksiköissä Euroopassa, mukaan lukien Sveitsi (1 keskus) ja Israel.

Tukikelpoiset potilaat jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta hoitohaarasta:

• agonistiryhmä: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) päivittäin syklin 2. päivästä ovulaation induktioon ja triptoreliinia 0,1 mg vuorokaudessa pre-ART-syklin luteaalivaiheen puolivälistä (päivät 21-24) ovulaation induktioon.
• antagonistiryhmä: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) päivittäin syklin 2. päivästä ovulaation induktioon ja setroreliksiä 0,25 mg päivittäin syklin 7. päivästä (stimulaatiopäivä 6) ovulaation induktioon.