Сравнение стимуляции яичников для вспомогательной репродукции с двумя различными формами подавления гипофиза (Pergoveris)

При вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ) рост фолликулов стимулируется экзогенными гонадотропинами для получения множества зрелых ооцитов для оплодотворения. В естественном цикле созревание ооцитов и овуляция запускаются эндогенным лютеинизирующим гормоном (ЛГ). Чтобы предотвратить преждевременный выброс ЛГ и последующую преждевременную овуляцию и отмену цикла ВРТ, обычно используют агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для ингибирования высвобождения эндогенного гонадотропина, что приводит к преждевременной овуляции или лютеинизации. После кратковременной начальной стимуляции гипофиза продолжительное введение агониста ГнРГ приводит к подавлению рецепторов ГнРГ гипофиза и, таким образом, предотвращает синтез и высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ЛГ из этого органа.

Высвобождение эндогенного гонадотропина также можно предотвратить, используя антагонисты ГнРГ вместо агонистов ГнРГ. За последнее десятилетие два антагониста ГнРГ (цетрореликс, ганиреликс) были лицензированы для предотвращения преждевременного выброса ЛГ и овуляции во время гиперстимуляции яичников при вспомогательных репродуктивных технологиях. Антагонист непосредственно конкурирует с физиологическим ГнРГ за связывание с рецепторами ГнРГ гипофиза и обеспечивает более быстрое подавление высвобождения гонадотропина без начального обострения. По сравнению с длинным протоколом агонистов ГнРГ, антагонисты ГнРГ требуют значительно более короткого периода лечения, меньшего количества экзогенного гонадотропина для стимуляции яичников и связаны с меньшим количеством побочных эффектов и более низким риском синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Ранний метаанализ 2002 года, который включал первые исследования, сравнивающие схемы лечения агонистами и антагонистами ГнРГ, показал, что клиническая беременность была ниже при лечении антагонистами ГнРГ. Однако, как показано в более позднем обзоре, не было статистически значимых различий в частоте рождаемости или вероятности рождения жизни между протоколами. Тем не менее, агонисты ГнРГ по-прежнему рутинно используются в большинстве центров лечения бесплодия, в то время как антагонисты ГнРГ по-прежнему предпочтительно назначают пожилым женщинам с неблагоприятным прогнозом. Эквивалентность обоих протоколов оценивалась только при гиперстимуляции яичников только на основе рекомбинантного ФСГ.

Другое различие между обоими протоколами состоит во внезапной блокаде секреции эндогенного ЛГ, вызванной введением антагониста ГнРГ, который обычно вводят, когда фолликулы достигают размера 12 мм (около 6-го дня менструального цикла). На этой стадии развития рецептор ЛГ присутствует в фолликулах, участвующих в фолликулярной функции. У женщин, получавших лечение по длинному протоколу, низкие эндогенные уровни ЛГ были связаны с низкой частотой наступления беременности. В настоящее время имеются противоречивые данные о влиянии низкого или высокого уровня ЛГ в середине фолликулярной фазы на частоту наступления беременности, независимо от того, использовались ли агонисты ГнРГ или антагонисты ГнРГ. Однако все эти исследования были проведены с рекомбинантным ФСГ, у которого отсутствовала вся активность ЛГ, и однодневное измерение концентрации ЛГ в сыворотке может не отражать эндокринную активность ЛГ на протяжении всего развития фолликула. Необходимость присутствия ЛГ при развитии фолликулов была однозначно продемонстрирована у женщин, страдающих гипогонадотропной недостаточностью яичников (ВОЗ I), что привело к развитию препарата Перговерис® 150 МЕ/75 И.У.

Перговерис® 150 МЕ/75 И.У. используется для стимуляции развития фолликулов в яичниках и получил европейское разрешение на продажу в 2007 году. Он состоит из фиксированной комбинации рекомбинантного человеческого фолликулостимулирующего гормона (р-чФСГ) и рекомбинантного человеческого лютеинизирующего гормона (р-чЛГ) и позволяет вводить оба вещества в одной инъекции. До сих пор не проводилось исследований, демонстрирующих эквивалентность Перговериса® в протоколе антагониста ГнРГ по сравнению с длинным протоколом, основанным на агонисте ГнРГ.

Настоящее исследование направлено на оценку не меньшей эффективности многодозового режима лечения антагонистами ГнРГ по сравнению с длинным протоколом лечения агонистами ГнРГ у молодых женщин с бесплодием (< 36 лет) с хорошим прогнозом, подвергающихся стимуляции яичников препаратом Перговерис® для интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) из-за не пограничное мужское бесплодие. Кроме того, будет оцениваться безопасность стимуляции яичников препаратом Перговерис для обеих схем лечения, особенно в отношении частоты СГЯ.

Основная цель этого исследования — оценить не меньшую эффективность многократных доз антагониста ГнРГ (цетрореликса) по сравнению с длинным протоколом агониста ГнРГ (трипторелин) у молодых женщин с бесплодием, подвергающихся гиперстимуляции яичников препаратом Перговерис® 150 МЕ/75. И.У. (r-hFSH/r-hLH) для лечения ИКСИ по поводу мужского бесплодия. Неполноценность определяется количеством зрелых ооцитов метафазы II, доступных для ИКСИ.

Второстепенные цели:

• Оценить эффективность стимуляции яичников препаратом Перговерис с использованием длинного протокола антагониста ГнРГ (цетрореликса) или агониста ГнРГ (трипторелина) у бесплодных женщин с хорошим прогнозом в отношении числа беременностей, достигнутых в каждой группе.
• Определить безопасность стимуляции яичников в отношении числа женщин, страдающих синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ).

Это клиническая фаза IV, многонациональное, многоцентровое исследование с использованием открытого, рандомизированного, параллельного дизайна с двумя группами. Исследование будет проводиться в различных лечебных учреждениях Европы, включая Швейцарию (1 центр) и Израиль.

Подходящие пациенты будут случайным образом распределены в одну из двух групп лечения:

• группа агонистов: р-чФСГ/р-чЛГ 150 МЕ/75 И.У. (Перговерис®) ежедневно со 2-го дня цикла до индукции овуляции и трипторелин 0,1 мг ежедневно с середины лютеиновой фазы (21–24-й день) цикла до ВРТ до индукции овуляции.
• группа антагонистов: р-чФСГ/р-чЛГ 150 МЕ/75 И.У. (Перговерис®) ежедневно со 2-го дня цикла до индукции овуляции и цетрореликс 0,25 мг ежедневно с 7-го дня цикла (6-й день стимуляции) до индукции овуляции.