Comparando a estimulação ovariana para reprodução assistida com duas formas diferentes de supressão hipofisária (Pergoveris)

Na tecnologia de reprodução assistida (ART), o crescimento folicular é estimulado com gonadotrofinas exógenas para obter múltiplos oócitos maduros para fertilização. Em um ciclo natural, a maturação do oócito e a ovulação são desencadeadas pelo hormônio luteinizante (LH) endógeno. Para evitar um aumento prematuro de LH e subsequente ovulação prematura e cancelamento do ciclo de ART, um agonista do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) é comumente usado para inibir a liberação endógena de gonadotrofina levando à ovulação prematura ou luteinização. Após uma estimulação inicial de curto prazo da glândula pituitária, a administração contínua de um agonista de GnRH leva à regulação negativa dos receptores de GnRH da hipófise e, assim, impede a síntese e a liberação do hormônio folículo-estimulante (FSH) e LH desse órgão.

A liberação endógena de gonadotrofina também pode ser evitada pelo uso de antagonistas de GnRH em vez de agonistas de GnRH. Durante a última década, dois antagonistas de GnRH (cetrorelix, ganirelix) foram licenciados para a prevenção do pico prematuro de LH e da ovulação durante a hiperestimulação ovariana para reprodução assistida. O antagonista compete diretamente com o GnRH fisiológico pela ligação aos receptores de GnRH da hipófise e proporciona uma supressão mais rápida da liberação de gonadotrofina sem o surto inicial. Em comparação com o protocolo longo de agonista de GnRH, os antagonistas de GnRH requerem um período de tratamento consideravelmente mais curto, menos gonadotrofina exógena para estimulação ovariana e estão associados a menos efeitos colaterais e a um risco menor de síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS). Uma meta-análise inicial de 2002, que incluiu os primeiros estudos comparando os regimes de tratamento com agonistas e antagonistas de GnRH, mostrou que a gravidez clínica foi menor com o tratamento com antagonistas de GnRH. No entanto, não houve diferenças estatisticamente significativas na taxa de nascidos vivos ou na probabilidade de nascimentos vivos entre os protocolos, conforme mostrado em uma revisão mais recente. No entanto, os agonistas de GnRH ainda são usados ​​rotineiramente na maioria dos centros de infertilidade, enquanto os antagonistas de GnRH ainda são preferencialmente prescritos para mulheres idosas com prognóstico desfavorável. A equivalência de ambos os protocolos foi avaliada apenas na hiperestimulação ovariana baseada apenas em FSH recombinante.

Outra diferença entre os dois protocolos consiste no bloqueio súbito da secreção endógena de LH causado pela administração do antagonista de GnRH, que geralmente é administrado quando os folículos atingem o tamanho de 12 mm (por volta do 6º dia do ciclo menstrual). Nesse estágio de desenvolvimento, o receptor de LH está presente nos folículos que participam da função folicular. Em mulheres tratadas com o protocolo longo, baixos níveis endógenos de LH foram associados a baixas taxas de gravidez. No momento, dados conflitantes foram relatados com relação ao efeito de níveis baixos ou altos de LH durante a fase folicular média nas taxas de gravidez, independentemente de serem usados ​​agonistas de GnRH ou antagonistas de GnRH. No entanto, todos esses estudos foram realizados com FSH recombinante sem toda a atividade de LH e a medição de um único dia da concentração de LH no soro pode não refletir a atividade endócrina do LH ao longo do desenvolvimento folicular. A necessidade da presença de LH durante o desenvolvimento folicular foi demonstrada de forma inequívoca em mulheres que sofrem de insuficiência ovariana hipogonadotrófica (OMS I), o que levou ao desenvolvimento de Pergoveris® 150 I.U./75 I.U.

Pergoveris® 150 I.U./75 I.U. é usado para estimular o desenvolvimento de folículos nos ovários e recebeu autorização de comercialização na Europa em 2007. Consiste em uma combinação fixa de hormônio folículo-estimulante humano recombinante (r-hFSH) e hormônio luteinizante humano recombinante (r-hLH) e permite a administração de ambas as substâncias em uma única injeção. Até o momento, nenhum estudo foi realizado para demonstrar a equivalência de Pergoveris® no protocolo do antagonista de GnRH em comparação com o protocolo longo baseado em um agonista de GnRH.

O presente estudo tem como objetivo avaliar a não inferioridade de um regime de tratamento com antagonista de GnRH multidose em relação a um protocolo longo de agonista de GnRH em mulheres jovens inférteis (< 36 anos) com bom prognóstico submetidas à estimulação ovariana com Pergoveris® para injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) devido a infertilidade masculina não limítrofe. Além disso, a segurança da estimulação ovariana com Pergoveris será avaliada para ambos os regimes de tratamento, especialmente no que diz respeito à incidência de OHSS.

O objetivo principal deste estudo é avaliar a não inferioridade de um esquema de antagonista de GnRH multidose (cetrorelix) em relação a um protocolo longo de agonista de GnRH (triptorrelina) em mulheres jovens inférteis submetidas a hiperestimulação ovariana com Pergoveris® 150 UI/75 I.U. (r-hFSH/r-hLH) para tratamento com ICSI devido à infertilidade masculina. A não inferioridade é definida pelo número de oócitos maduros em metáfase II disponíveis para ICSI.

Objetivos secundários:

• Avaliar a eficácia da estimulação ovariana com Pergoveris usando um protocolo longo de um antagonista de GnRH (cetrorelix) ou um agonista de GnRH (triptorelina) em mulheres inférteis com bom prognóstico em relação ao número de gestações alcançadas em cada grupo.
• Determinar a segurança da estimulação ovariana em relação ao número de mulheres que sofrem da síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS).

Este é um estudo clínico de fase IV, multinacional e multicêntrico, usando um design aberto, randomizado, de grupos paralelos de 2 braços. O estudo será realizado em várias unidades de tratamento na Europa, incluindo a Suíça (1 centro) e Israel.

Os pacientes elegíveis serão designados aleatoriamente para um dos dois braços de tratamento:

• grupo agonista: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) diariamente desde o dia 2 do ciclo até a indução da ovulação e triptorrelina 0,1 mg diariamente desde a fase lútea média (dia 21 - 24) do ciclo pré-ART até a indução da ovulação.
• grupo antagonista: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) diariamente desde o dia 2 do ciclo até a indução da ovulação e cetrorelix 0,25 mg diariamente desde o dia 7 do ciclo (dia 6 da estimulação) até a indução da ovulação.