Eierstokstimulatie voor geassisteerde voortplanting vergelijken met twee verschillende vormen van hypofyse-onderdrukking (Pergoveris)

Bij geassisteerde voortplantingstechnologie (ART) wordt de groei van follikels gestimuleerd met exogene gonadotropines om meerdere rijpe eicellen te verkrijgen voor bevruchting. In een natuurlijke cyclus worden eicelrijping en ovulatie veroorzaakt door endogeen luteïniserend hormoon (LH). Om een ​​voortijdige toename van LH en daaropvolgende voortijdige ovulatie en annulering van de ART-cyclus te voorkomen, wordt gewoonlijk een gonadotropine-releasing hormone (GnRH) -agonist gebruikt om de endogene gonadotropine-afgifte te remmen, wat leidt tot voortijdige ovulatie of luteïnisatie. Na een korte initiële stimulatie van de hypofyse, leidt continue toediening van een GnRH-agonist tot de neerwaartse regulatie van GnRH-receptoren van de hypofyse en voorkomt zo de synthese en afgifte van follikelstimulerend hormoon (FSH) en LH uit dat orgaan.

Endogene afgifte van gonadotrofine kan ook worden voorkomen door GnRH-antagonisten te gebruiken in plaats van GnRH-agonisten. Gedurende het afgelopen decennium zijn twee GnRH-antagonisten (cetrorelix, ganirelix) goedgekeurd voor de preventie van voortijdige LH-piek en ovulatie tijdens ovariële hyperstimulatie voor geassisteerde voortplanting. De antagonist concurreert rechtstreeks met de fysiologische GnRH voor binding aan de GnRH-receptoren in de hypofyse en zorgt voor een snellere onderdrukking van de afgifte van gonadotropine zonder de eerste opflakkering. Vergeleken met het lange protocol van de GnRH-agonist, hebben GnRH-antagonisten een aanzienlijk kortere behandelingsperiode nodig, minder exogene gonadotrofine voor ovariële stimulatie, en gaan ze gepaard met minder bijwerkingen en een lager risico op ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS). Een vroege meta-analyse uit 2002, die de eerste onderzoeken omvatte waarin behandelingsschema's met GnRH-agonisten en -antagonisten werden vergeleken, toonde aan dat de klinische zwangerschap lager was bij behandeling met GnRH-antagonisten. Er waren echter geen statistisch significante verschillen in het aantal levensgeboorten of in de kans op levenslang tussen de protocollen, zoals blijkt uit een recenter overzicht. GnRH-agonisten worden echter nog steeds routinematig gebruikt in de meeste onvruchtbaarheidscentra, terwijl GnRH-antagonisten nog steeds bij voorkeur worden voorgeschreven aan oudere vrouwen met een ongunstige prognose. De gelijkwaardigheid van beide protocollen is alleen geëvalueerd bij ovariële hyperstimulatie op basis van uitsluitend recombinant FSH.

Een ander verschil tussen beide protocollen bestaat uit de plotselinge blokkering van endogene LH-secretie veroorzaakt door de toediening van de GnRH-antagonist, die meestal wordt gegeven wanneer de follikels de grootte van 12 mm bereiken (rond dag 6 van de menstruatiecyclus). In dat ontwikkelingsstadium is de LH-receptor aanwezig in de follikels die deelnemen aan de folliculaire functie. Bij vrouwen die met het lange protocol werden behandeld, zijn lage endogene niveaus van LH in verband gebracht met lage zwangerschapspercentages. Op dit moment zijn tegenstrijdige gegevens gerapporteerd met betrekking tot het effect van lage of hoge niveaus van LH tijdens de midfolliculaire fase op de zwangerschapspercentages, ongeacht of GnRH-agonisten of GnRH-antagonisten werden gebruikt. Al deze studies werden echter uitgevoerd met recombinant FSH zonder alle LH-activiteit en een enkele dagmeting van de LH-concentratie in het serum geeft mogelijk niet de endocriene activiteit van LH weer tijdens de folliculaire ontwikkeling. De noodzaak van de aanwezigheid van LH tijdens de ontwikkeling van de follikel is ondubbelzinnig aangetoond bij vrouwen die lijden aan hypogonadotroop ovariumfalen (WHO I), wat leidde tot de ontwikkeling van Pergoveris® 150 I.E./75 IU

Pergoveris® 150 I.E./75 IU wordt gebruikt om de ontwikkeling van follikels in de eierstokken te stimuleren en kreeg in 2007 een Europese handelsvergunning. Het bestaat uit een vaste combinatie van recombinant humaan follikelstimulerend hormoon (r-hFSH) en recombinant humaan luteïniserend hormoon (r-hLH) en maakt toediening van beide stoffen in een enkele injectie mogelijk. Tot nu toe is er geen onderzoek uitgevoerd om de gelijkwaardigheid van Pergoveris® in het GnRH-antagonistprotocol aan te tonen in vergelijking met het lange protocol op basis van een GnRH-agonist.

De huidige studie heeft tot doel de non-inferioriteit te beoordelen van een multidose GnRH-antagonistbehandelingsregime ten opzichte van een GnRH-agonist lang protocol bij jonge onvruchtbare vrouwen (< 36 jaar) met een goede prognose die ovariële stimulatie ondergaan met Pergoveris® voor intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) vanwege niet-borderline mannelijke onvruchtbaarheid. Bovendien zal de veiligheid van ovariële stimulatie met Pergoveris worden geëvalueerd voor beide behandelingsregimes, vooral met betrekking tot de incidentie van OHSS.

Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van de non-inferioriteit van een multidosis GnRH-antagonist (cetrorelix) regime ten opzichte van een GnRH-agonist (triptoreline) lang protocol bij jonge onvruchtbare vrouwen die ovariële hyperstimulatie ondergaan met Pergoveris® 150 I.U./75 IU (r-hFSH/ r-hLH) voor ICSI-behandeling vanwege mannelijke onvruchtbaarheid. Non-inferioriteit wordt gedefinieerd door het aantal rijpe metafase II-oöcyten dat beschikbaar is voor ICSI.

Secundaire doelstellingen:

• Om de werkzaamheid van ovariële stimulatie met Pergoveris te beoordelen met behulp van een GnRH-antagonist (cetrorelix) of een GnRH-agonist (triptoreline) lang protocol bij onvruchtbare vrouwen met een goede prognose met betrekking tot het aantal bereikte zwangerschappen in elke groep.
• Om de veiligheid van ovariële stimulatie te bepalen met betrekking tot het aantal vrouwen dat lijdt aan het ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS).

Dit is een klinische fase IV, multinationale, multicentrische studie met gebruikmaking van een open-label, gerandomiseerde, 2-armige parallelle groepsopzet. De studie zal worden uitgevoerd op verschillende behandeleenheden in Europa, waaronder Zwitserland (1 centrum) en Israël.

Geschikte patiënten worden willekeurig toegewezen aan een van de twee behandelingsarmen:

• agonistgroep: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 IU (Pergoveris®) dagelijks vanaf cyclusdag 2 tot ovulatie-inductie en triptoreline 0,1 mg dagelijks vanaf de mid-luteale fase (dag 21 - 24) van de pre-ART-cyclus tot ovulatie-inductie.
• antagonistgroep: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 IU (Pergoveris®) dagelijks vanaf cyclusdag 2 tot ovulatie-inductie en cetrorelix 0,25 mg dagelijks vanaf cyclusdag 7 (stimulatiedag 6) tot ovulatie-inductie.