Confronto della stimolazione ovarica per la riproduzione assistita con due diverse forme di soppressione ipofisaria (Pergoveris)

Nella tecnologia di riproduzione assistita (ART), la crescita follicolare viene stimolata con gonadotropine esogene per ottenere più ovociti maturi per la fecondazione. In un ciclo naturale, la maturazione degli ovociti e l'ovulazione sono attivate dall'ormone luteinizzante endogeno (LH). Per prevenire un aumento prematuro di LH e la successiva ovulazione prematura e l'annullamento del ciclo ART, viene comunemente utilizzato un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per inibire il rilascio endogeno delle gonadotropine che porta all'ovulazione prematura o alla luteinizzazione. Dopo una stimolazione iniziale a breve termine della ghiandola pituitaria, la somministrazione continua di un agonista del GnRH porta alla sottoregolazione dei recettori del GnRH dell'ipofisi e quindi impedisce la sintesi e il rilascio dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e LH da quell'organo.

Il rilascio endogeno di gonadotropine può anche essere prevenuto utilizzando antagonisti del GnRH invece di agonisti del GnRH. Durante l'ultimo decennio, due antagonisti del GnRH (cetrorelix, ganirelix) sono stati autorizzati per la prevenzione del picco prematuro di LH e dell'ovulazione durante l'iperstimolazione ovarica per la riproduzione assistita. L'antagonista compete direttamente con il GnRH fisiologico per il legame ai recettori ipofisari del GnRH e fornisce una soppressione più rapida del rilascio di gonadotropine senza la riacutizzazione iniziale. Rispetto al protocollo lungo dell'agonista del GnRH, gli antagonisti del GnRH richiedono un periodo di trattamento considerevolmente più breve, meno gonadotropina esogena per la stimolazione ovarica e sono associati a minori effetti collaterali e un minor rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Una prima meta-analisi del 2002, che includeva i primi studi che confrontavano i regimi di trattamento con agonisti e antagonisti del GnRH, ha mostrato che la gravidanza clinica era inferiore con il trattamento con l'antagonista del GnRH. Tuttavia, non ci sono state differenze statisticamente significative nel tasso di natalità o nella probabilità di nascita in vita tra i protocolli, come mostrato in una revisione più recente. Tuttavia, gli agonisti del GnRH sono ancora utilizzati di routine nella maggior parte dei centri per l'infertilità, mentre gli antagonisti del GnRH sono ancora prescritti preferenzialmente alle donne anziane con prognosi sfavorevole. L'equivalenza di entrambi i protocolli è stata valutata solo nell'iperstimolazione ovarica basata solo su FSH ricombinante.

Un'altra differenza tra i due protocolli consiste nell'improvviso blocco della secrezione endogena di LH causato dalla somministrazione dell'antagonista del GnRH, che di solito viene somministrato quando i follicoli raggiungono la dimensione di 12 mm (intorno al giorno 6 del ciclo mestruale). In quella fase di sviluppo, il recettore LH è presente nei follicoli che partecipano alla funzione follicolare. Nelle donne trattate con il protocollo lungo, bassi livelli endogeni di LH sono stati associati a bassi tassi di gravidanza. Al momento, sono stati riportati dati contrastanti per quanto riguarda l'effetto di livelli bassi o alti di LH durante la fase mediofollicolare sui tassi di gravidanza, indipendentemente dal fatto che siano stati utilizzati agonisti del GnRH o antagonisti del GnRH. Tuttavia, tutti questi studi sono stati eseguiti con FSH ricombinante privo di tutta l'attività di LH e la misurazione di un solo giorno della concentrazione di LH nel siero potrebbe non riflettere l'attività endocrina di LH durante lo sviluppo follicolare. La necessità della presenza di LH durante lo sviluppo follicolare è stata dimostrata in modo inequivocabile nelle donne affette da insufficienza ovarica ipogonadotropa (WHO I), che ha portato allo sviluppo di Pergoveris® 150 I.U./75 I.U.

Pergoveris® 150 UI/75 I.U. viene utilizzato per stimolare lo sviluppo dei follicoli nelle ovaie e ha ottenuto l'autorizzazione europea all'immissione in commercio nel 2007. Consiste in una combinazione fissa di ormone follicolo-stimolante umano ricombinante (r-hFSH) e ormone luteinizzante umano ricombinante (r-hLH) e consente la somministrazione di entrambe le sostanze in un'unica iniezione. Finora, nessuno studio è stato condotto per dimostrare l'equivalenza di Pergoveris® nel protocollo dell'antagonista del GnRH rispetto al protocollo lungo basato su un agonista del GnRH.

Il presente studio mira a valutare la non inferiorità di un regime di trattamento multidose con antagonisti del GnRH rispetto a un protocollo lungo con agonisti del GnRH in giovani donne infertili (<36 anni) con buona prognosi sottoposte a stimolazione ovarica con Pergoveris® per l'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) a causa di infertilità maschile non borderline. Inoltre, sarà valutata la sicurezza della stimolazione ovarica con Pergoveris per entrambi i regimi di trattamento, in particolare per quanto riguarda l'incidenza di OHSS.

L'obiettivo primario di questo studio è valutare la non inferiorità di un regime multidose con antagonisti del GnRH (cetrorelix) rispetto a un protocollo lungo con agonisti del GnRH (triptorelina) in giovani donne infertili sottoposte a iperstimolazione ovarica con Pergoveris® 150 UI/75 I.U. (r-hFSH/r-hLH) per il trattamento ICSI a causa dell'infertilità maschile. La non inferiorità è definita dal numero di ovociti maturi in metafase II disponibili per l'ICSI.

Obiettivi secondari:

• Valutare l'efficacia della stimolazione ovarica con Pergoveris utilizzando un protocollo lungo un antagonista del GnRH (cetrorelix) o un agonista del GnRH (triptorelina) in donne infertili con buona prognosi rispetto al numero di gravidanze ottenute in ciascun gruppo.
• Determinare la sicurezza della stimolazione ovarica rispetto al numero di donne affette dalla sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).

Questo è uno studio clinico di fase IV, multinazionale e multicentrico che utilizza un disegno in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli a 2 bracci. Lo studio sarà condotto in varie unità di trattamento in Europa, tra cui la Svizzera (1 centro) e Israele.

I pazienti idonei saranno assegnati in modo casuale a uno dei due bracci di trattamento:

• gruppo agonista: r-hFSH/r-hLH 150 U.I./75 I.U. (Pergoveris®) al giorno dal giorno 2 del ciclo all'induzione dell'ovulazione e triptorelina 0,1 mg al giorno dalla fase medio-luteale (giorno 21 - 24) del ciclo pre-ART all'induzione dell'ovulazione.
• gruppo antagonista: r-hFSH/r-hLH 150 U.I./75 I.U. (Pergoveris®) al giorno dal giorno 2 del ciclo all'induzione dell'ovulazione e cetrorelix 0,25 mg al giorno dal giorno 7 del ciclo (giorno 6 della stimolazione) all'induzione dell'ovulazione.