Sammenligning af ovariestimulering til assisteret reproduktion med to forskellige former for hypofyseundertrykkelse (Pergoveris)

I assisteret reproduktionsteknologi (ART) stimuleres follikulær vækst med eksogene gonadotropiner for at opnå flere modne oocytter til befrugtning. I en naturlig cyklus udløses oocytmodning og ægløsning af endogent luteiniserende hormon (LH). For at forhindre en for tidlig stigning af LH og efterfølgende for tidlig ægløsning og annullering af ART-cyklussen, bruges en gonadotropinfrigivende hormon (GnRH) agonist almindeligvis til at hæmme endogen gonadotropinfrigivelse, der fører til for tidlig ægløsning eller luteinisering. Efter en kortvarig initial stimulering af hypofysen fører kontinuerlig administration af en GnRH-agonist til nedregulering af GnRH-receptorer i hypofysen og forhindrer således syntese og frigivelse af follikelstimulerende hormon (FSH) og LH fra dette organ.

Endogen gonadotropinfrigivelse kan også forhindres ved at anvende GnRH-antagonister i stedet for GnRH-agonister. I løbet af det seneste årti er to GnRH-antagonister (cetrorelix, ganirelix) blevet godkendt til forebyggelse af for tidlig LH-stigning og ægløsning under ovariehyperstimulering til assisteret reproduktion. Antagonisten konkurrerer direkte med det fysiologiske GnRH om binding til hypofyse-GnRH-receptorerne og giver hurtigere undertrykkelse af gonadotropinfrigivelse uden den indledende opblussen. Sammenlignet med den lange GnRH-agonistprotokol kræver GnRH-antagonister en betydeligt kortere behandlingsperiode, mindre eksogent gonadotropin til ovariestimulering og er forbundet med færre bivirkninger og en lavere risiko for ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS). En tidlig meta-analyse fra 2002, som omfattede de første undersøgelser, der sammenlignede GnRH-agonist- og antagonistbehandlingsregimer, viste, at den kliniske graviditet var lavere med GnRH-antagonistbehandling. Der var dog ingen statistisk signifikante forskelle i fødselsrate eller i sandsynligheden for livsfødsel mellem protokollerne, som vist i en nyere gennemgang. GnRH-agonister bruges dog stadig rutinemæssigt i de fleste infertilitetscentre, hvorimod GnRH-antagonister stadig fortrinsvis ordineres til ældre kvinder med ugunstig prognose. Ækvivalensen af ​​begge protokoller er kun blevet evalueret ved ovariehyperstimulering udelukkende baseret på rekombinant FSH.

En anden forskel mellem begge protokoller består i den pludselige blokering af endogen LH-sekretion forårsaget af administrationen af ​​GnRH-antagonisten, som normalt gives, når folliklerne når størrelsen på 12 mm (omkring dag 6 i menstruationscyklussen). På det udviklingsstadium er LH-receptoren til stede i folliklerne, der deltager i follikulær funktion. Hos kvinder behandlet med den lange protokol er lave endogene niveauer af LH blevet forbundet med lave graviditetsrater. På nuværende tidspunkt er der rapporteret modstridende data med hensyn til virkningen af ​​enten lave eller høje niveauer af LH i den midtfollikulære fase på graviditetsraterne, uanset om GnRH-agonister eller GnRH-antagonister blev brugt. Imidlertid blev alle disse undersøgelser udført med rekombinant FSH, der manglede al LH-aktivitet, og en enkelt dags måling af LH-koncentrationen i serum afspejler muligvis ikke den endokrine aktivitet af LH gennem follikulær udvikling. Behovet for tilstedeværelsen af ​​LH under follikulær udvikling er utvetydigt blevet påvist hos kvinder, der lider af hypogonadotropisk ovariesvigt (WHO I), hvilket fører til udviklingen af ​​Pergoveris® 150 I.U./75 I.U.

Pergoveris® 150 I.U./75 I.U. bruges til at stimulere udviklingen af ​​follikler i æggestokkene og fik europæisk markedsføringstilladelse i 2007. Det består af en fast kombination af rekombinant humant follikelstimulerende hormon (r-hFSH) og rekombinant humant luteiniserende hormon (r-hLH) og tillader administration af begge stoffer i en enkelt injektion. Indtil videre er der ikke udført nogen undersøgelse for at påvise ækvivalensen af ​​Pergoveris® i GnRH-antagonistprotokollen sammenlignet med den lange protokol baseret på en GnRH-agonist.

Den nuværende undersøgelse har til formål at vurdere non-inferioriteten af ​​et multidosis GnRH-antagonistbehandlingsregime i forhold til en GnRH-agonist lang protokol hos unge infertile kvinder (< 36 år) med god prognose, der gennemgår ovariestimulering med Pergoveris® til intracytoplasmatisk spermainjektion (ICSI) pga. ikke-grænseoverskridende mandlig infertilitet. Derudover vil sikkerheden ved ovariestimulering med Pergoveris blive evalueret for begge behandlingsregimer, især med hensyn til forekomsten af ​​OHSS.

Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere non-inferioriteten af ​​et multidosis GnRH-antagonist (cetrorelix) regime til en lang GnRH-agonist (triptorelin) protokol hos unge infertile kvinder, der gennemgår ovariehyperstimulering med Pergoveris® 150 I.U./75 I.U. (r-hFSH/r-hLH) til ICSI-behandling på grund af mandlig infertilitet. Non-inferioritet er defineret ved antallet af modne metafase II oocytter, der er tilgængelige for ICSI.

Sekundære mål:

• At vurdere effektiviteten af ​​ovariestimulering med Pergoveris ved hjælp af enten en GnRH-antagonist (cetrorelix) eller en GnRH-agonist (triptorelin) lang protokol hos infertile kvinder med god prognose med hensyn til antallet af opnåede graviditeter i hver gruppe.
• At bestemme sikkerheden ved ovariestimulering med hensyn til antallet af kvinder, der lider af ovariehyperstimuleringssyndromet (OHSS).

Dette er et klinisk fase IV, multinationalt, multicenter studie, der bruger et åbent, randomiseret, 2-arm parallelgruppedesign. Undersøgelsen vil blive udført på forskellige behandlingsenheder i Europa, herunder Schweiz (1 center) og Israel.

Kvalificerede patienter vil blive tilfældigt tildelt en af ​​de to behandlingsarme:

• agonistgruppe: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) dagligt fra cyklusdag 2 til ægløsningsinduktion og triptorelin 0,1 mg dagligt fra mid-lutealfasen (dag 21 - 24) i præ-ART-cyklussen til ægløsningsinduktion.
• antagonistgruppe: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) dagligt fra cyklusdag 2 til ægløsningsinduktion og cetrorelix 0,25 mg dagligt fra cyklusdag 7 (stimuleringsdag 6) til ægløsningsinduktion.