Sammenligning av eggstokkstimulering for assistert reproduksjon med to forskjellige former for hypofyseundertrykkelse (Pergoveris)

I assistert reproduksjonsteknologi (ART) stimuleres follikkelvekst med eksogene gonadotropiner for å oppnå flere modne oocytter for befruktning. I en naturlig syklus utløses oocyttmodning og eggløsning av endogent luteiniserende hormon (LH). For å forhindre en for tidlig økning av LH og påfølgende for tidlig eggløsning og kansellering av ART-syklusen, brukes vanligvis en gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) agonist for å hemme frigjøring av endogen gonadotropin som fører til for tidlig eggløsning eller luteinisering. Etter en kortvarig initial stimulering av hypofysen, fører kontinuerlig administrering av en GnRH-agonist til nedregulering av GnRH-reseptorer i hypofysen og forhindrer dermed syntese og frigjøring av follikkelstimulerende hormon (FSH) og LH fra det organet.

Endogen gonadotropinfrigjøring kan også forhindres ved å bruke GnRH-antagonister i stedet for GnRH-agonister. I løpet av det siste tiåret har to GnRH-antagonister (cetrorelix, ganirelix) blitt lisensiert for forebygging av for tidlig LH-stigning og eggløsning under ovariehyperstimulering for assistert reproduksjon. Antagonisten konkurrerer direkte med den fysiologiske GnRH for binding til hypofyse-GnRH-reseptorene og gir raskere undertrykkelse av gonadotropinfrigjøring uten den første oppblussingen. Sammenlignet med den lange protokollen for GnRH-agonister krever GnRH-antagonister en betydelig kortere behandlingsperiode, mindre eksogent gonadotropin for eggstokkstimulering, og er assosiert med færre bivirkninger og lavere risiko for ovarielt hyperstimuleringssyndrom (OHSS). En tidlig metaanalyse fra 2002, som inkluderte de første studiene som sammenlignet GnRH-agonist- og antagonistbehandlingsregimer, viste at klinisk graviditet var lavere med GnRH-antagonistbehandling. Det var imidlertid ingen statistisk signifikante forskjeller i fødselsrate eller i sannsynligheten for livfødsel mellom protokollene, som vist i en nyere oversikt. Imidlertid brukes GnRH-agonister fortsatt rutinemessig i de fleste infertilitetssentre, mens GnRH-antagonister fortsatt fortrinnsvis foreskrives til eldre kvinner med ugunstig prognose. Ekvivalensen til begge protokollene har kun blitt evaluert ved ovariehyperstimulering kun basert på rekombinant FSH.

En annen forskjell mellom begge protokollene består av den plutselige blokkeringen av endogen LH-sekresjon forårsaket av administrering av GnRH-antagonisten, som vanligvis gis når folliklene når størrelsen 12 mm (rundt dag 6 i menstruasjonssyklusen). På det utviklingsstadiet er LH-reseptoren tilstede i folliklene som deltar i follikulær funksjon. Hos kvinner behandlet med den lange protokollen har lave endogene nivåer av LH vært assosiert med lave graviditetsrater. For tiden er det rapportert motstridende data med hensyn til effekten av enten lave eller høye nivåer av LH i den midtfollikulære fasen på graviditetsratene, uavhengig av om GnRH-agonister eller GnRH-antagonister ble brukt. Imidlertid ble alle disse studiene utført med rekombinant FSH som manglet all LH-aktivitet, og en enkeltdags måling av LH-konsentrasjonen i serum gjenspeiler kanskje ikke den endokrine aktiviteten til LH gjennom follikkelutviklingen. Behovet for tilstedeværelse av LH under follikulær utvikling er utvetydig påvist hos kvinner som lider av hypogonadotrop ovariesvikt (WHO I), som fører til utvikling av Pergoveris® 150 I.U./75 I.U.

Pergoveris® 150 I.U./75 I.U. brukes til å stimulere utviklingen av follikler i eggstokkene og ble gitt europeisk markedsføringstillatelse i 2007. Den består av en fast kombinasjon av rekombinant humant follikkelstimulerende hormon (r-hFSH) og rekombinant humant luteiniserende hormon (r-hLH) og tillater administrering av begge stoffene i en enkelt injeksjon. Så langt er det ikke utført noen studier for å demonstrere ekvivalensen til Pergoveris® i GnRH-antagonistprotokollen sammenlignet med den lange protokollen basert på en GnRH-agonist.

Den nåværende studien tar sikte på å vurdere non-inferioriteten til et multidose GnRH-antagonistbehandlingsregime til en GnRH-agonist lang protokoll hos unge infertile kvinner (< 36 år) med god prognose som gjennomgår ovariestimulering med Pergoveris® for intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI) pga. mannlig infertilitet uten grenser. I tillegg vil sikkerheten ved ovariestimulering med Pergoveris bli evaluert for begge behandlingsregimene, spesielt med tanke på forekomsten av OHSS.

Hovedmålet med denne studien er å vurdere ikke-inferioriteten til et multidose-GnRH-antagonist (cetrorelix)-regime til en lang GnRH-agonist (triptorelin) protokoll hos unge infertile kvinner som gjennomgår ovariehyperstimulering med Pergoveris® 150 I.U./75 I.U. (r-hFSH/r-hLH) for ICSI-behandling på grunn av mannlig infertilitet. Non-inferioritet er definert av antall modne metafase II oocytter tilgjengelig for ICSI.

Sekundære mål:

• For å vurdere effektiviteten av ovariestimulering med Pergoveris ved bruk av enten en GnRH-antagonist (cetrorelix) eller en GnRH-agonist (triptorelin) lang protokoll hos infertile kvinner med god prognose med hensyn til antall oppnådde graviditeter i hver gruppe.
• For å bestemme sikkerheten ved ovariestimulering med hensyn til antall kvinner som lider av ovariehyperstimuleringssyndrom (OHSS).

Dette er en klinisk fase IV, multinasjonal, multisenterstudie som bruker et åpent, randomisert, 2-arms parallellgruppedesign. Studien vil bli utført ved ulike behandlingsenheter i Europa, inkludert Sveits (1 senter) og Israel.

Kvalifiserte pasienter vil bli tilfeldig tildelt en av de to behandlingsarmene:

• agonistgruppe: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) daglig fra syklus dag 2 til eggløsningsinduksjon og triptorelin 0,1 mg daglig fra midt-lutealfasen (dag 21 - 24) av pre-ART-syklusen til eggløsningsinduksjon.
• antagonistgruppe: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) daglig fra syklusdag 2 til eggløsningsinduksjon og cetrorelix 0,25 mg daglig fra syklusdag 7 (stimuleringsdag 6) til eggløsningsinduksjon.