Comparación de la estimulación ovárica para la reproducción asistida con dos formas diferentes de supresión hipofisaria (Pergoveris)

En la tecnología de reproducción asistida (ART), el crecimiento folicular se estimula con gonadotropinas exógenas para obtener múltiples ovocitos maduros para la fertilización. En un ciclo natural, la maduración de los ovocitos y la ovulación son provocadas por la hormona luteinizante (LH) endógena. Para prevenir un aumento prematuro de LH y la subsiguiente ovulación prematura y la cancelación del ciclo de ART, se usa comúnmente un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para inhibir la liberación de gonadotropina endógena que conduce a la ovulación prematura o luteinización. Después de una estimulación inicial a corto plazo de la glándula pituitaria, la administración continua de un agonista de GnRH conduce a la regulación a la baja de los receptores de GnRH de la pituitaria y, por lo tanto, evita la síntesis y liberación de la hormona estimulante del folículo (FSH) y LH de ese órgano.

La liberación endógena de gonadotropinas también se puede prevenir mediante el uso de antagonistas de GnRH en lugar de agonistas de GnRH. Durante la última década, dos antagonistas de GnRH (cetrorelix, ganirelix) han sido autorizados para la prevención del aumento prematuro de LH y la ovulación durante la hiperestimulación ovárica para reproducción asistida. El antagonista compite directamente con la GnRH fisiológica por unirse a los receptores de GnRH hipofisarios y proporciona una supresión más rápida de la liberación de gonadotropinas sin el brote inicial. En comparación con el protocolo largo del agonista de GnRH, los antagonistas de GnRH requieren un período de tratamiento considerablemente más corto, menos gonadotropina exógena para la estimulación ovárica y están asociados con menos efectos secundarios y un menor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO). Un metanálisis inicial de 2002, que incluyó los primeros estudios que compararon regímenes de tratamiento con agonistas y antagonistas de GnRH, mostró que el embarazo clínico era menor con el tratamiento con antagonistas de GnRH. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la tasa de nacidos vivos o en la probabilidad de nacidos vivos entre los protocolos, como se muestra en una revisión más reciente. Sin embargo, los agonistas de GnRH todavía se usan de forma rutinaria en la mayoría de los centros de infertilidad, mientras que los antagonistas de GnRH todavía se recetan preferentemente a mujeres mayores con pronóstico desfavorable. La equivalencia de ambos protocolos solo ha sido evaluada en hiperestimulación ovárica basada únicamente en FSH recombinante.

Otra diferencia entre ambos protocolos consiste en el bloqueo repentino de la secreción de LH endógena provocado por la administración del antagonista de la GnRH, que suele darse cuando los folículos alcanzan el tamaño de 12 mm (alrededor del día 6 del ciclo menstrual). En esa etapa de desarrollo, el receptor de LH está presente en los folículos que participan en la función folicular. En mujeres tratadas con el protocolo largo, los bajos niveles endógenos de LH se han asociado con bajas tasas de embarazo. En la actualidad, se han informado datos contradictorios con respecto al efecto de niveles bajos o altos de LH durante la fase folicular media sobre las tasas de embarazo, independientemente de si se usaron agonistas o antagonistas de GnRH. Sin embargo, todos estos estudios se realizaron con FSH recombinante que carecía de toda la actividad de LH y la medición de la concentración de LH en el suero en un solo día puede no reflejar la actividad endocrina de la LH a lo largo del desarrollo folicular. La necesidad de la presencia de LH durante el desarrollo folicular se ha demostrado de manera inequívoca en mujeres que padecen insuficiencia ovárica hipogonadotrópica (OMS I), lo que condujo al desarrollo de Pergoveris® 150 U.I./75 U.I.

Pergoveris® 150 U.I./75 U.I. se utiliza para estimular el desarrollo de los folículos en los ovarios y obtuvo la autorización de comercialización europea en 2007. Consiste en una combinación fija de hormona estimulante del folículo humano recombinante (r-hFSH) y hormona luteinizante humana recombinante (r-hLH) y permite la administración de ambas sustancias en una sola inyección. Hasta el momento, no se ha realizado ningún estudio para demostrar la equivalencia de Pergoveris® en el protocolo del antagonista de la GnRH en comparación con el protocolo largo basado en un agonista de la GnRH.

El estudio actual tiene como objetivo evaluar la no inferioridad de un régimen de tratamiento con un antagonista de la GnRH multidosis frente a un protocolo largo con un agonista de la GnRH en mujeres jóvenes infértiles (< 36 años) con buen pronóstico que se someten a estimulación ovárica con Pergoveris® para inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) debido a infertilidad masculina no limítrofe. Además, se evaluará la seguridad de la estimulación ovárica con Pergoveris para ambos regímenes de tratamiento, especialmente con respecto a la incidencia de SHO.

El objetivo principal de este estudio es evaluar la no inferioridad de un régimen de antagonistas de GnRH multidosis (cetrorelix) frente a un protocolo prolongado de agonistas de GnRH (triptorelina) en mujeres jóvenes infértiles sometidas a hiperestimulación ovárica con Pergoveris® 150 UI/75 U.I. (r-hFSH/ r-hLH) para tratamiento ICSI por infertilidad masculina. La no inferioridad se define por el número de ovocitos maduros en metafase II disponibles para ICSI.

Objetivos secundarios:

• Evaluar la eficacia de la estimulación ovárica con Pergoveris usando un protocolo largo de antagonista de GnRH (cetrorelix) o agonista de GnRH (triptorelina) en mujeres infértiles con buen pronóstico con respecto al número de embarazos logrados en cada grupo.
• Determinar la seguridad de la estimulación ovárica con respecto al número de mujeres que padecen síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO).

Este es un estudio clínico de fase IV, multinacional y multicéntrico que utiliza un diseño abierto, aleatorizado, de grupos paralelos de 2 brazos. El estudio se llevará a cabo en varias unidades de tratamiento en Europa, incluidos Suiza (1 centro) e Israel.

Los pacientes elegibles serán asignados al azar a uno de los dos brazos de tratamiento:

• grupo agonista: r-hFSH/r-hLH 150 U.I./75 U.I. (Pergoveris®) diariamente desde el día 2 del ciclo hasta la inducción de la ovulación y 0,1 mg diarios de triptorelina desde la mitad de la fase lútea (días 21 - 24) del ciclo pre-ART hasta la inducción de la ovulación.
• grupo antagonista: r-hFSH/r-hLH 150 U.I./75 U.I. (Pergoveris®) diariamente desde el día 2 del ciclo hasta la inducción de la ovulación y cetrorelix 0,25 mg diarios desde el día 7 del ciclo (día 6 de estimulación) hasta la inducción de la ovulación.