Comparaison de la stimulation ovarienne pour la procréation assistée avec deux formes différentes de suppression hypophysaire (Pergoveris)

Dans la technologie de reproduction assistée (ART), la croissance folliculaire est stimulée avec des gonadotrophines exogènes pour obtenir plusieurs ovocytes matures pour la fécondation. Dans un cycle naturel, la maturation et l'ovulation des ovocytes sont déclenchées par l'hormone lutéinisante endogène (LH). Pour prévenir une poussée prématurée de LH et une ovulation prématurée subséquente et l'annulation du cycle d'ART, un agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) est couramment utilisé pour inhiber la libération de gonadotrophines endogènes conduisant à une ovulation ou à une lutéinisation prématurée. Après une stimulation initiale à court terme de l'hypophyse, l'administration continue d'un agoniste de la GnRH entraîne une régulation négative des récepteurs de la GnRH de l'hypophyse et empêche ainsi la synthèse et la libération de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de la LH à partir de cet organe.

La libération de gonadotrophines endogènes peut également être empêchée en utilisant des antagonistes de la GnRH au lieu des agonistes de la GnRH. Au cours de la dernière décennie, deux antagonistes de la GnRH (cetrorelix, ganirelix) ont été homologués pour la prévention de la poussée prématurée de LH et de l'ovulation pendant l'hyperstimulation ovarienne pour la procréation assistée. L'antagoniste entre directement en compétition avec la GnRH physiologique pour la liaison aux récepteurs hypophysaires de la GnRH et permet une suppression plus rapide de la libération de gonadotrophine sans la poussée initiale. Par rapport au protocole long agoniste de la GnRH, les antagonistes de la GnRH nécessitent une période de traitement considérablement plus courte, moins de gonadotrophine exogène pour la stimulation ovarienne, et sont associés à moins d'effets secondaires et à un risque plus faible de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). Une première méta-analyse de 2002, qui comprenait les premières études comparant les schémas thérapeutiques agonistes et antagonistes de la GnRH, a montré que la grossesse clinique était plus faible avec le traitement par antagoniste de la GnRH. Cependant, il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dans le taux de naissances vivantes ou dans la probabilité de naissances vivantes entre les protocoles, comme le montre une revue plus récente. Cependant, les agonistes de la GnRH sont encore couramment utilisés dans la plupart des centres d'infertilité, alors que les antagonistes de la GnRH sont encore préférentiellement prescrits aux femmes âgées avec un pronostic défavorable. L'équivalence des deux protocoles n'a été évaluée que dans l'hyperstimulation ovarienne basée sur la FSH recombinante seule.

Une autre différence entre les deux protocoles réside dans le blocage soudain de la sécrétion endogène de LH causée par l'administration de l'antagoniste de la GnRH, qui est généralement administré lorsque les follicules atteignent la taille de 12 mm (vers le 6e jour du cycle menstruel). A ce stade de développement, le récepteur LH est présent dans les follicules participant à la fonction folliculaire. Chez les femmes traitées avec le protocole long, de faibles taux endogènes de LH ont été associés à de faibles taux de grossesse. À l'heure actuelle, des données contradictoires ont été rapportées en ce qui concerne l'effet de niveaux faibles ou élevés de LH pendant la phase médiane folliculaire sur les taux de grossesse, que des agonistes de la GnRH ou des antagonistes de la GnRH aient été utilisés. Cependant, toutes ces études ont été réalisées avec une FSH recombinante dépourvue de toute activité de LH et une seule mesure quotidienne de la concentration de LH dans le sérum peut ne pas refléter l'activité endocrinienne de la LH tout au long du développement folliculaire. La nécessité de la présence de LH au cours du développement folliculaire a été démontrée sans équivoque chez les femmes souffrant d'insuffisance ovarienne hypogonadotrope (WHO I), ce qui a conduit au développement de Pergoveris® 150 I.U./75 I.U.

Pergoveris® 150 UI/75 I.U. est utilisé pour stimuler le développement des follicules dans les ovaires et a obtenu une AMM européenne en 2007. Il consiste en une combinaison fixe d'hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (r-hFSH) et d'hormone lutéinisante humaine recombinante (r-hLH) et permet l'administration des deux substances en une seule injection. A ce jour, aucune étude n'a été réalisée pour démontrer l'équivalence de Pergoveris® dans le protocole antagoniste de la GnRH par rapport au protocole long basé sur un agoniste de la GnRH.

La présente étude vise à évaluer la non-infériorité d'un schéma thérapeutique multidose d'antagonistes de la GnRH par rapport à un protocole long d'agonistes de la GnRH chez de jeunes femmes infertiles (< 36 ans) de bon pronostic subissant une stimulation ovarienne avec Pergoveris® pour l'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) en raison de infertilité masculine non borderline. De plus, la sécurité de la stimulation ovarienne avec Pergoveris sera évaluée pour les deux schémas thérapeutiques, en particulier en ce qui concerne l'incidence du SHO.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la non-infériorité d'un schéma multidose d'antagoniste de la GnRH (cetrorelix) par rapport à un protocole long d'agoniste de la GnRH (triptoréline) chez de jeunes femmes infertiles subissant une hyperstimulation ovarienne avec Pergoveris® 150 I.U./75 I.U. (r-hFSH/r-hLH) pour le traitement ICSI en raison de l'infertilité masculine. La non-infériorité est définie par le nombre d'ovocytes matures en métaphase II disponibles pour l'ICSI.

Objectifs secondaires :

• Évaluer l'efficacité de la stimulation ovarienne avec Pergoveris en utilisant soit un antagoniste de la GnRH (cetrorelix) soit un agoniste de la GnRH (triptoréline) protocole long chez les femmes infertiles avec un bon pronostic en ce qui concerne le nombre de grossesses réalisées dans chaque groupe.
• Déterminer l'innocuité de la stimulation ovarienne par rapport au nombre de femmes souffrant du syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO).

Il s'agit d'une étude clinique de phase IV, multinationale et multicentrique utilisant un schéma ouvert, randomisé, à 2 groupes parallèles. L'étude sera menée dans différentes unités de traitement en Europe, dont la Suisse (1 centre) et Israël.

Les patients éligibles seront assignés au hasard à l'un des deux bras de traitement :

• groupe agoniste : r-hFSH/r-hLH 150 U.I./75 I.U. (Pergoveris®) quotidiennement du jour 2 du cycle à l'induction de l'ovulation et de la triptoréline 0,1 mg par jour à partir de la phase mi-lutéale (jours 21 à 24) du cycle pré-ART jusqu'à l'induction de l'ovulation.
• groupe antagoniste : r-hFSH/r-hLH 150 UI/75 I.U. (Pergoveris®) quotidiennement du jour 2 du cycle jusqu'à l'induction de l'ovulation et cetrorelix 0,25 mg quotidiennement du jour 7 du cycle (jour de stimulation 6) jusqu'à l'induction de l'ovulation.