Porównanie stymulacji jajników do wspomaganego rozrodu z dwoma różnymi formami supresji przysadki mózgowej (Pergoveris)

W technologii wspomaganego rozrodu (ART) wzrost pęcherzyków jest stymulowany egzogennymi gonadotropinami w celu uzyskania wielu dojrzałych oocytów do zapłodnienia. W naturalnym cyklu dojrzewanie oocytów i owulacja są wyzwalane przez endogenny hormon luteinizujący (LH). Aby zapobiec przedwczesnemu wzrostowi LH, a następnie przedwczesnej owulacji i anulowaniu cyklu ART, powszechnie stosuje się agonistę hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) w celu zahamowania endogennego uwalniania gonadotropin, co prowadzi do przedwczesnej owulacji lub luteinizacji. Po krótkotrwałej wstępnej stymulacji przysadki mózgowej ciągłe podawanie agonisty GnRH prowadzi do zmniejszenia aktywności receptorów GnRH w przysadce mózgowej, a tym samym zapobiega syntezie i uwalnianiu hormonu folikulotropowego (FSH) i LH z tego narządu.

Endogennemu uwalnianiu gonadotropin można również zapobiegać stosując antagonistów GnRH zamiast agonistów GnRH. W ciągu ostatniej dekady zarejestrowano dwóch antagonistów GnRH (cetroreliks, ganireliks) do zapobiegania przedwczesnemu wyrzutowi LH i owulacji podczas hiperstymulacji jajników w celu wspomaganego rozrodu. Antagonista konkuruje bezpośrednio z fizjologicznym GnRH o wiązanie z receptorami GnRH przysadki mózgowej i zapewnia szybsze hamowanie uwalniania gonadotropin bez początkowego zaostrzenia. W porównaniu z długim protokołem z agonistą GnRH, antagoniści GnRH wymagają znacznie krótszego okresu leczenia, mniej egzogennej gonadotropiny do stymulacji jajników i wiążą się z mniejszą liczbą działań niepożądanych oraz mniejszym ryzykiem zespołu hiperstymulacji jajników (OHSS). Wczesna metaanaliza z 2002 r., która obejmowała pierwsze badania porównujące schematy leczenia agonistą i antagonistą GnRH, wykazała, że ​​ciąża kliniczna była mniejsza w przypadku leczenia antagonistą GnRH. Jednak nie było statystycznie istotnych różnic we wskaźniku urodzeń żywych ani w prawdopodobieństwie urodzeń żywych między protokołami, jak pokazano w nowszym przeglądzie. Jednak agoniści GnRH są nadal rutynowo stosowani w większości ośrodków leczenia niepłodności, podczas gdy antagoniści GnRH są nadal preferencyjnie przepisywani starszym kobietom z niepomyślnym rokowaniem. Równoważność obu protokołów została oceniona jedynie w przypadku hiperstymulacji jajników opartej wyłącznie na rekombinowanym FSH.

Kolejna różnica między obydwoma protokołami polega na nagłym zablokowaniu wydzielania endogennego LH, wywołanym podaniem antagonisty GnRH, co zwykle następuje, gdy pęcherzyki osiągną wielkość 12 mm (około 6. dnia cyklu miesiączkowego). Na tym etapie rozwoju receptor LH jest obecny w pęcherzykach uczestniczących w funkcji pęcherzyków. U kobiet leczonych długim protokołem niski poziom endogennego LH był związany z niskim odsetkiem ciąż. Obecnie pojawiają się sprzeczne dane dotyczące wpływu niskiego lub wysokiego poziomu LH w fazie środkowofolikularnej na wskaźniki ciąż, niezależnie od tego, czy stosowano agonistów, czy antagonistów GnRH. Jednak wszystkie te badania przeprowadzono z rekombinowanym FSH pozbawionym całej aktywności LH, a jednodniowy pomiar stężenia LH w surowicy może nie odzwierciedlać hormonalnej aktywności LH podczas rozwoju pęcherzyka. Konieczność obecności LH podczas rozwoju pęcherzyka została jednoznacznie wykazana u kobiet cierpiących na hipogonadotropową niewydolność jajników (WHO I), co doprowadziło do powstania Pergoveris® 150 I.U./75 j.m.

Pergoveris® 150 j.m./75 j.m. jest stosowany do stymulacji rozwoju pęcherzyków jajnikowych i uzyskał europejskie pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w 2007 roku. Składa się z ustalonej kombinacji rekombinowanego ludzkiego hormonu folikulotropowego (r-hFSH) i rekombinowanego ludzkiego hormonu luteinizującego (r-hLH) i umożliwia podanie obu substancji w jednym wstrzyknięciu. Jak dotąd nie przeprowadzono badań wykazujących równoważność Pergoveris® w protokole z antagonistą GnRH w porównaniu z protokołem długim opartym na agonistach GnRH.

Obecne badanie ma na celu ocenę równoważności wielodawkowego schematu leczenia antagonistą GnRH z długim protokołem agonisty GnRH u młodych niepłodnych kobiet (< 36 lat) z dobrym rokowaniem, poddawanych stymulacji jajników preparatem Pergoveris® w celu docytoplazmatycznej iniekcji plemnika (ICSI) z powodu niepłodność męska bez pogranicza. Ponadto zostanie ocenione bezpieczeństwo stymulacji jajników produktem Pergoveris dla obu schematów leczenia, zwłaszcza w odniesieniu do częstości występowania OHSS.

Głównym celem tego badania jest ocena równoważności wielodawkowego schematu podawania antagonisty GnRH (cetroreliksu) z długim protokołem stosowania agonisty GnRH (tryptoreliny) u młodych niepłodnych kobiet poddawanych hiperstymulacji jajników za pomocą Pergoveris® 150 I.U./75 j.m. (r-hFSH/ r-hLH) do leczenia ICSI z powodu niepłodności męskiej. Non-inferiority jest definiowana przez liczbę dojrzałych oocytów metafazy II dostępnych dla ICSI.

Cele drugorzędne:

• Ocena skuteczności stymulacji jajników preparatem Pergoveris z użyciem antagonisty GnRH (cetroreliks) lub agonisty GnRH (tryptorelina) w długim protokole u niepłodnych kobiet z dobrym rokowaniem w odniesieniu do liczby uzyskanych ciąż w każdej grupie.
• Określenie bezpieczeństwa stymulacji jajników w odniesieniu do liczby kobiet cierpiących na zespół hiperstymulacji jajników (OHSS).

Jest to kliniczne, wielonarodowe, wieloośrodkowe badanie fazy IV z wykorzystaniem otwartego, randomizowanego, dwuramiennego projektu grup równoległych. Badanie zostanie przeprowadzone w różnych jednostkach terapeutycznych w Europie, w tym w Szwajcarii (1 ośrodek) i Izraelu.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup leczenia:

• grupa agonistów: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 j.m. (Pergoveris®) codziennie od drugiego dnia cyklu do indukcji owulacji i tryptoreliny 0,1 mg dziennie od środkowej fazy lutealnej (dzień 21 - 24) cyklu pre-ART do indukcji owulacji.
• grupa antagonistyczna: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 j.m. (Pergoveris®) codziennie od 2. dnia cyklu do indukcji owulacji i cetroreliks 0,25 mg codziennie od 7. dnia cyklu (6. dzień stymulacji) do indukcji owulacji.