Vergleich der ovariellen Stimulation zur assistierten Reproduktion mit zwei verschiedenen Formen der Hypophysenunterdrückung (Pergoveris)

Bei der assistierten Reproduktionstechnologie (ART) wird das Follikelwachstum mit exogenen Gonadotropinen stimuliert, um mehrere reife Eizellen für die Befruchtung zu erhalten. In einem natürlichen Zyklus wird die Oozytenreifung und der Eisprung durch das körpereigene luteinisierende Hormon (LH) ausgelöst. Um einen vorzeitigen LH-Anstieg und eine nachfolgende vorzeitige Ovulation und einen Abbruch des ART-Zyklus zu verhindern, wird üblicherweise ein Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonist verwendet, um die endogene Gonadotropin-Freisetzung zu hemmen, die zu einer vorzeitigen Ovulation oder Luteinisierung führt. Nach einer kurzzeitigen Initialstimulation der Hypophyse führt die kontinuierliche Gabe eines GnRH-Agonisten zur Herunterregulierung der GnRH-Rezeptoren der Hypophyse und verhindert somit die Synthese und Freisetzung von Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und LH aus diesem Organ.

Die Freisetzung von endogenem Gonadotropin kann auch verhindert werden, indem GnRH-Antagonisten anstelle von GnRH-Agonisten verwendet werden. In den letzten zehn Jahren wurden zwei GnRH-Antagonisten (Cetrorelix, Ganirelix) zur Verhinderung eines vorzeitigen LH-Anstiegs und des Eisprungs während einer ovariellen Hyperstimulation für die assistierte Reproduktion zugelassen. Der Antagonist konkurriert direkt mit dem physiologischen GnRH um die Bindung an die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse und sorgt für eine schnellere Unterdrückung der Gonadotropinfreisetzung ohne das anfängliche Aufflammen. Verglichen mit dem GnRH-Agonisten-Langprotokoll erfordern GnRH-Antagonisten eine erheblich kürzere Behandlungsdauer, weniger exogenes Gonadotropin für die ovarielle Stimulation und sind mit weniger Nebenwirkungen und einem geringeren Risiko eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) verbunden. Eine frühe Metaanalyse aus dem Jahr 2002, die die ersten Studien umfasste, in denen Behandlungsschemata mit GnRH-Agonisten und -Antagonisten verglichen wurden, zeigte, dass die klinische Schwangerschaft unter der Behandlung mit GnRH-Antagonisten geringer war. Allerdings gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Lebendgeburtenrate oder in der Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt zwischen den Protokollen, wie in einer neueren Übersicht gezeigt wurde. GnRH-Agonisten werden jedoch immer noch routinemäßig in den meisten Kinderwunschzentren eingesetzt, während GnRH-Antagonisten nach wie vor bevorzugt älteren Frauen mit ungünstiger Prognose verschrieben werden. Die Äquivalenz beider Protokolle wurde nur bei der ovariellen Hyperstimulation ausschließlich auf der Grundlage von rekombinantem FSH bewertet.

Ein weiterer Unterschied zwischen beiden Protokollen besteht in der plötzlichen Blockade der endogenen LH-Sekretion, die durch die Verabreichung des GnRH-Antagonisten verursacht wird, der normalerweise gegeben wird, wenn die Follikel eine Größe von 12 mm erreichen (um den 6. Tag des Menstruationszyklus). In diesem Entwicklungsstadium ist der LH-Rezeptor in den Follikeln vorhanden, die an der Follikelfunktion beteiligt sind. Bei Frauen, die mit dem langen Protokoll behandelt wurden, wurden niedrige endogene LH-Spiegel mit niedrigen Schwangerschaftsraten in Verbindung gebracht. Gegenwärtig wurden widersprüchliche Daten bezüglich der Wirkung entweder niedriger oder hoher LH-Spiegel während der mittleren Follikelphase auf die Schwangerschaftsraten berichtet, unabhängig davon, ob GnRH-Agonisten oder GnRH-Antagonisten verwendet wurden. Alle diese Studien wurden jedoch mit rekombinantem FSH durchgeführt, dem jegliche LH-Aktivität fehlte, und die Messung der LH-Konzentration im Serum an einem einzigen Tag spiegelt möglicherweise nicht die endokrine Aktivität von LH während der gesamten Follikelentwicklung wider. Die Notwendigkeit des Vorhandenseins von LH während der Follikelreifung wurde eindeutig bei Frauen mit hypogonadotroper Ovarialinsuffizienz (WHO I) nachgewiesen, was zur Entwicklung von Pergoveris® 150 I.E./75 führte I.U.

Pergoveris® 150 I.E./75 I.U. wird verwendet, um die Entwicklung von Follikeln in den Eierstöcken zu stimulieren, und erhielt 2007 die europäische Marktzulassung. Es besteht aus einer festen Kombination aus rekombinantem humanem follikelstimulierendem Hormon (r-hFSH) und rekombinantem humanem luteinisierendem Hormon (r-hLH) und ermöglicht die Verabreichung beider Substanzen in einer einzigen Injektion. Bisher wurde keine Studie durchgeführt, um die Gleichwertigkeit von Pergoveris® im GnRH-Antagonisten-Protokoll im Vergleich zum langen Protokoll auf der Basis eines GnRH-Agonisten nachzuweisen.

Die aktuelle Studie zielt darauf ab, die Nichtunterlegenheit eines GnRH-Antagonisten-Mehrfachdosis-Behandlungsschemas gegenüber einem GnRH-Agonisten-Langzeitprotokoll bei jungen unfruchtbaren Frauen (< 36 Jahre) mit guter Prognose zu bewerten, die sich einer ovariellen Stimulation mit Pergoveris® zur intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) unterziehen nicht grenzwertige männliche Unfruchtbarkeit. Darüber hinaus wird die Sicherheit der ovariellen Stimulation mit Pergoveris für beide Behandlungsschemata bewertet, insbesondere im Hinblick auf das Auftreten von OHSS.

Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Nichtunterlegenheit einer Multidosis-GnRH-Antagonisten (Cetrorelix)-Behandlung gegenüber einem GnRH-Agonisten (Triptorelin)-Langzeitprotokoll bei jungen unfruchtbaren Frauen, die sich einer ovariellen Hyperstimulation mit Pergoveris® 150 I.E./75 unterziehen I.U. (r-hFSH/ r-hLH) zur ICSI-Behandlung wegen männlicher Unfruchtbarkeit. Nicht-Unterlegenheit wird durch die Anzahl reifer Metaphase-II-Oozyten definiert, die für ICSI zur Verfügung stehen.

Sekundäre Ziele:

• Um die Wirksamkeit der ovariellen Stimulation mit Pergoveris unter Verwendung entweder eines GnRH-Antagonisten (Cetrorelix) oder eines GnRH-Agonisten (Triptorelin) zu beurteilen, langes Protokoll bei unfruchtbaren Frauen mit guter Prognose in Bezug auf die Anzahl der in jeder Gruppe erzielten Schwangerschaften.
• Bestimmung der Sicherheit der ovariellen Stimulation in Bezug auf die Anzahl der Frauen, die am ovariellen Hyperstimulationssyndrom (OHSS) leiden.

Dies ist eine klinische, multinationale, multizentrische Phase-IV-Studie unter Verwendung eines offenen, randomisierten, zweiarmigen Parallelgruppendesigns. Die Studie wird an verschiedenen Behandlungseinheiten in Europa durchgeführt, darunter in der Schweiz (1 Zentrum) und in Israel.

Geeignete Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einem der beiden Behandlungsarme zugewiesen:

• Agonistengruppe: r-hFSH/r-hLH 150 I.E./75 I.U. (Pergoveris®) täglich ab Zyklustag 2 bis zur Ovulationsinduktion und Triptorelin 0,1 mg täglich ab der mittleren Lutealphase (Tag 21 - 24) des Prä-ART-Zyklus bis zur Ovulationsinduktion.
• Antagonistengruppe: r-hFSH/r-hLH 150 I.E./75 I.U. (Pergoveris®) täglich vom 2. Zyklustag bis zur Ovulationsinduktion und Cetrorelix 0,25 mg täglich vom 7. Zyklustag (Stimulationstag 6) bis zur Ovulationsinduktion.