Jämför äggstocksstimulering för assisterad reproduktion med två olika former av hypofysdämpning (Pergoveris)

I assisterad reproduktionsteknologi (ART) stimuleras follikeltillväxt med exogena gonadotropiner för att erhålla flera mogna oocyter för befruktning. I en naturlig cykel utlöses oocytmognad och ägglossning av endogent luteiniserande hormon (LH). För att förhindra en för tidig ökning av LH och efterföljande för tidig ägglossning och avbrytande av ART-cykeln, används vanligtvis en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonist för att hämma frisättning av endogen gonadotropin som leder till för tidig ägglossning eller luteinisering. Efter en kortvarig initial stimulering av hypofysen leder kontinuerlig administrering av en GnRH-agonist till nedreglering av GnRH-receptorer i hypofysen och förhindrar därmed syntes och frisättning av follikelstimulerande hormon (FSH) och LH från det organet.

Endogen gonadotropinfrisättning kan också förhindras genom att använda GnRH-antagonister istället för GnRH-agonister. Under det senaste decenniet har två GnRH-antagonister (cetrorelix, ganirelix) licensierats för att förhindra för tidig LH-ökning och ägglossning under ovariell hyperstimulering för assisterad reproduktion. Antagonisten tävlar direkt med den fysiologiska GnRH för bindning till hypofys GnRH-receptorer och ger snabbare undertryckande av gonadotropinfrisättning utan den initiala blossen. Jämfört med det långa protokollet för GnRH-agonister kräver GnRH-antagonister en avsevärt kortare behandlingsperiod, mindre exogent gonadotropin för ovariestimulering och är förknippade med färre biverkningar och en lägre risk för ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS). En tidig metaanalys från 2002, som inkluderade de första studierna som jämförde GnRH-agonist- och antagonistbehandlingsregimer, visade att den kliniska graviditeten var lägre med GnRH-antagonistbehandling. Det fanns dock inga statistiskt signifikanta skillnader i födelsefrekvens eller sannolikhet för födelse mellan protokollen, vilket framgår av en nyare granskning. GnRH-agonister används dock fortfarande rutinmässigt i de flesta infertilitetscentra, medan GnRH-antagonister fortfarande företrädesvis ordineras till äldre kvinnor med ogynnsam prognos. Båda protokollens ekvivalens har endast utvärderats vid ovariell hyperstimulering endast baserat på rekombinant FSH.

En annan skillnad mellan båda protokollen består av den plötsliga blockeringen av endogen LH-sekretion orsakad av administreringen av GnRH-antagonisten, som vanligtvis ges när folliklarna når storleken 12 mm (cirka dag 6 i menstruationscykeln). I det utvecklingsstadiet är LH-receptorn närvarande i folliklarna som deltar i follikelfunktionen. Hos kvinnor som behandlats med det långa protokollet har låga endogena nivåer av LH associerats med låga graviditetsfrekvenser. För närvarande har motstridiga data rapporterats med avseende på effekten av antingen låga eller höga nivåer av LH under den mellanfollikulära fasen på graviditetsfrekvensen, oavsett om GnRH-agonister eller GnRH-antagonister användes. Alla dessa studier utfördes dock med rekombinant FSH som saknade all LH-aktivitet och en enda dags mätning av LH-koncentrationen i serumet kanske inte återspeglar den endokrina aktiviteten av LH under hela follikelutvecklingen. Behovet av närvaro av LH under follikelutveckling har otvetydigt påvisats hos kvinnor som lider av hypogonadotrop ovariesvikt (WHO I), vilket leder till utvecklingen av Pergoveris® 150 I.U./75 I.U.

Pergoveris® 150 I.U./75 I.U. används för att stimulera utvecklingen av folliklar i äggstockarna och beviljades europeiskt marknadsföringstillstånd 2007. Den består av en fast kombination av rekombinant humant follikelstimulerande hormon (r-hFSH) och rekombinant humant luteiniserande hormon (r-hLH) och tillåter administrering av båda substanserna i en enda injektion. Hittills har ingen studie utförts för att visa ekvivalensen av Pergoveris® i GnRH-antagonistprotokollet jämfört med det långa protokollet baserat på en GnRH-agonist.

Den aktuella studien syftar till att bedöma non-inferioriteten av en multidos GnRH-antagonistbehandlingsregim till ett GnRH-agonist långt protokoll hos unga infertila kvinnor (< 36 år) med god prognos som genomgår ovariestimulering med Pergoveris® för intracytoplasmatisk spermieinjektion (ICSI) pga. icke-gränsöverskridande manlig infertilitet. Dessutom kommer säkerheten av ovariestimulering med Pergoveris att utvärderas för båda behandlingsregimerna, särskilt med avseende på incidensen av OHSS.

Det primära syftet med denna studie är att bedöma non-inferioriteten hos en multidos GnRH-antagonist (cetrorelix)-regim jämfört med ett GnRH-agonist (triptorelin) långt protokoll hos unga infertila kvinnor som genomgår ovariehyperstimulering med Pergoveris® 150 I.U./75 I.U. (r-hFSH/r-hLH) för ICSI-behandling på grund av manlig infertilitet. Non-inferioritet definieras av antalet mogna metafas II oocyter tillgängliga för ICSI.

Sekundära mål:

• För att bedöma effektiviteten av ovariestimulering med Pergoveris med användning av antingen en GnRH-antagonist (cetrorelix) eller en GnRH-agonist (triptorelin) långt protokoll hos infertila kvinnor med god prognos med avseende på antalet uppnådda graviditeter i varje grupp.
• Att bestämma säkerheten för ovariestimulering med avseende på antalet kvinnor som lider av ovariehyperstimuleringssyndromet (OHSS).

Detta är en klinisk fas IV, multinationell, multicenterstudie som använder en öppen, randomiserad, 2-armad parallellgruppsdesign. Studien kommer att genomföras på olika behandlingsenheter i Europa, inklusive Schweiz (1 centrum) och Israel.

Kvalificerade patienter kommer att slumpmässigt tilldelas en av de två behandlingsarmarna:

• agonistgrupp: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) dagligen från cykeldag 2 till ägglossningsinduktion och triptorelin 0,1 mg dagligen från mid-lutealfasen (dag 21 - 24) av pre-ART-cykeln till ägglossningsinduktion.
• antagonistgrupp: r-hFSH/r-hLH 150 I.U./75 I.U. (Pergoveris®) dagligen från cykeldag 2 till ägglossningsinduktion och cetrorelix 0,25 mg dagligen från cykeldag 7 (stimuleringsdag 6) till ägglossningsinduktion.