Oxytocin jako doplňková léčba schizofrenie

Specifický cíl 1: Podávat OT intranazálně vs. placebo v paralelním skupinovém dvojitě zaslepeném designu 40 subjektům se syndromem deficitu SCZ. Po dávkování OT nebo placeba (PBO) budou složky sociální kognice hodnoceny následovně.

1. Vyhodnoťte význam sociálních podnětů měřením cest vizuálního skenování při pohledu na obrázky tváří.
2. Vyhodnoťte citlivost na sociální odměnu pomocí počítačem řízeného úkolu házet míčem o sociální odměně, který testuje sociální interakce v reakci na sociální odměnu.
3. Hodnotit sociální kognici pomocí testování schopnosti správně identifikovat emoce z obrázků tváří (Facial Emotion Identification Test, FEIT).

POZADÍ

Narušení sociálního fungování je důležitým příznakem u SCZ SCZ je chronické těžké psychotické onemocnění, které postihuje dva až tři miliony Američanů, z nichž více než 100 000 jsou veteráni (Owen et al. 2004). Existuje několik klíčových symptomových domén, které charakterizují onemocnění. Pozitivní symptomy (jako jsou halucinace a bludy) u většiny pacientů alespoň trochu reagují na antipsychotické léky. Negativní symptomy, jako je špatná motivace, anhedonie, špatná sociální funkce a špatná pracovní funkce, špatně reagují na léky nebo jinou v současnosti dostupnou léčbu. Syndrom deficitu byl definován jako komplex těchto negativních symptomů, které přetrvávají v průběhu onemocnění pacienta se schizofrenií (Kirkpatrick et al. 1989). Sociální poškození pozorovaná u těchto pacientů jsou základní deficity, které byly spojeny se špatnými funkčními výsledky (Couture et al. 2006; Fett et al. 2011). Kromě toho se předpokládá, že deficity v sociální kognici jsou základem zhoršeného sociálního fungování a významně k němu přispívají (Kern et al. 2008; Green et al. 2008). Základní hypotézou této práce je, že pokud by bylo možné účinně léčit sociální kognici, zlepšili by tito pacienti své sociální a funkční výsledky, což by jim potenciálně umožnilo dosáhnout profesní kompetence, udržet si stabilní nezávislý život a vést plnohodnotnější nezávislý život. Naše porozumění a léčba sociálního postižení SCZ je tedy z hlediska veřejného zdraví velmi důležitá.

Účinky OT na sociální kognici a chování Studie na hlodavcích prokazují kritickou roli neuropeptidu OT v sociální vazbě (Young et al. 2005). Rozsáhlá a rychle rostoucí translační literatura naznačuje, že tento neuropeptid může také hrát prosociální roli v lidském chování. Prosociální účinky podávání OT již byly v literatuře rozsáhle přezkoumány (Striepens N et al., 2011). V oblasti důvěry a altruismu studie využívající různá ekonomická a kooperační paradigmata ukazují, že OT posiluje důvěru a sociální spolupráci (Baumgartner T et al., 2008; De Dreu CK et al., 2010; Declerck CH et al., 2010 Kosfeld M a kol., 2005; Mikolajczak M a kol., 2010; Zak PJ a kol., 2007). Pocity empatie k ostatním byly pomocí OT posíleny ve třech studiích (Domes et al. 2007; Bartz et al. 2010; Hurlemann et al. 2010). Několik studií ukazuje, že OT zvyšuje schopnost zdravých kontrol identifikovat emoce ve tvářích (Di Simplicio et al. 2009; Fischer-Shofty et al. 2010, Marsh et al. 2010). Existují zprávy používající paměťová paradigmata, ve kterých podávání OT vyvolalo lepší vybavování tváří po OT (Savaskan et al. 2008; Rimmele et al. 2009), ačkoli dřívější studie nenalezla žádné zlepšení (Ferrier et al. 1980). Správa SZ také zvýšila zapamatování společenských slov (Unkelbach et al. 2008). Existují určité náznaky, že účinky OT na vybavování jsou specifické pro emocionální podněty, protože několik studií u zdravých kontrol zjistilo, že OT nezlepšuje paměť na nesociální podněty (Bruins J et al., 1992; Fehm-Wolfsdorf G et al., 1984; Geenen V a kol., 1988; Kennett DJ a kol., 1982).

OT jako potenciální léčba v SCZ Několik linií uvažování naznačuje, že OT by mohla být užitečná jako doplňková léčba SCZ.

1. Pacienti s SCZ mají ve srovnání se zdravými kontrolami změněné hladiny OT (Linkowski et al. 1984; Beckmann et al. 1985; Legros et al. 1992; Goldman et al. 2008; Keri et al. 2009).
2. fMRI ve shodě s intranazálním OT podáváním bylo spojeno se sníženou aktivací na hladině kyslíku v krvi (BOLD) v amygdale během prezentace strašných/hrozivých tváří a scén (Kirsch et al. 2005). Tato studie nepřímo podporuje myšlenku, že OT může zlepšit paranoiu u pacientů s SCZ.
3. Mezi negativní příznaky SCZ patří sociální izolace, autismus a motivace k sociální angažovanosti. Představa, že OT by mohla pomoci s těmito symptomy na základě svého prosociálního působení, platí.
4. K dnešnímu dni jsou v SCZ publikovány tři placebem kontrolované studie OT. V první studii byla OT podávána v placebem kontrolovaném dvojitě zaslepeném randomizovaném zkříženém designu (Feifel et al. 2010). V této studii patnácti pacientů, kteří dokončili studii, byly jako měřítka výsledků použity škála pozitivních a negativních symptomů (PANSS) a škála klinických globálních dojmů (CGI). OT přidaný k antipsychotické léčbě vedl k významnému zlepšení pozitivních symptomů, měřeno celkovým skóre PANSS, subškálou pozitivních symptomů PANSS, subškálou negativních symptomů PANSS a CGI. Velikost účinku pro tyto změny se pohybovala od 0,40 pro PANSS pozitivní symptomy do 0,74 pro CGI. Kromě toho byla léčba OT dobře tolerována, bez signifikantních rozdílů mezi OT a placebem v míře nežádoucích účinků ani v biochemii krve (Feifel et al. 2010). Stejná skupina publikovala druhou práci, která naznačovala zlepšení verbální paměti u subjektů se SCZ po třech týdnech OT dvakrát denně (Feifel et al. 2012). Třetí studie uvádí, že dva týdny OT snížily psychotické symptomy a zlepšily výkon v úloze Theory of Mind (Pedersen et al. 2011).

Rozebírání složek sociálního postižení v SCZ Intaktní sociální kompetence závisí na adekvátní funkci v několika kognitivních doménách, které slouží k vnímání sociálních podnětů a motivovaného sociálního chování. V tomto projektu navrhujeme zkoumat tyto kompozitní domény po podání OT vs. placeba.

i. Sledování očí. Relevantní sociální podněty musí být dostatečně výrazné, aby upoutaly pozornost. Tento aspekt sociálního poznání byl zkoumán pomocí paradigmat vizuálního skenování, která kvantifikují množství času, který subjekty stráví sledováním oblastí očí a úst na obrázcích tváří prezentovaných, zatímco je sledována poloha očí. Množství pohledů předpovídá schopnost subjektu správně identifikovat emoce a význam u druhých (Haxby et al. 2002). Jedna dávka OT významně zvyšuje množství očního pohledu u zdravých kontrol (Guastella et al. 2008a) a u vysoce funkčních subjektů s poruchami autistického spektra (Andari et al. 2010). Subjekty SCZ mají abnormality ve vizuálních drahách skenování při prohlížení obrázků tváří (Phillips a David 1997; Loughland et al. 2002a). Proto předpokládáme, že OT zvýší pohled do očí u subjektů s deficitním syndromem SCZ (Specifický cíl 2a).

ii. Úkol házení míčem za sociální odměnu. Sociální podněty musí být dostatečně odměňující, aby motivovaly k rozhodování a chování. Tento aspekt sociální funkce byl zkoumán pomocí počítačové hry sociální interakce, která testuje účinky sociálního posílení na rozhodování. V úloze vyvinuté Andari et al. (2010), který byl odvozen z dřívějšího úkolu Williamse et al. (2000) se subjekty zapojují do počítačové verze hry házení míčem, ve které tři fiktivní partneři mění poměr případů, kdy míč hodí zpět subjektu. Výsledným měřítkem zájmu byly volby provedené subjektem ohledně toho, kterému fiktivnímu hráči by hodily míč. Ve studii subjektů s vysoce funkčním autistickým spektrem podávání OT selektivně zlepšilo návrat míče k nejvíce sociálně spolupracujícímu fiktivnímu partnerovi (Andari et al. 2010). Tento výsledek byl interpretován jako důkaz, že OT zvyšuje vhodné behaviorální reakce na sociální odměnu reciprocity. Předpokládáme, že podávání OT zlepší sociálně zesílené chování u subjektů s deficitním syndromem SCZ (Specifický cíl 2b).

iii. Úkol identifikace emocí obličeje (FEIT). Sociálně kompetentní osoba musí být schopna správně identifikovat emoce druhých, aby mohla při sociální komunikaci vhodně reagovat. Správná identifikace emocí u druhých je klíčovým aspektem sociálního poznávání, který je spojen s funkčními výsledky v SCZ (Couture et al. 2006). Tento aspekt sociálního poznání byl zkoumán v paradigmatech, která se dotazují subjektů na identifikaci emocí zobrazených na obrázcích. Většina studií v literatuře uvádí, že pacienti s SCZ postrádají správnou identifikaci emocí zobrazených na obrázcích tváří (Addington et al. 2006; Bigelow et al. 2006; van't Wout et al. 2007; Averbeck et al. 2012 a viz přehled v Couture et al. 2006), i když ne všechny studie takové poruchy nalezly (de Achaval et al. 2010). Klasické série obrázků tváří představené Eckmanem a Friesenem (1976) byly použity v mnoha studiích rozpoznávání afektů, ale byly použity i jiné série obrázků (Erwin et al. 1992; Kerr a Neale 1993). Ve dvou studiích bylo prokázáno, že podávání OT zvyšuje správnou identifikaci emocí ve tvářích u subjektů se SCZ (Goldman et al. 2011; Averbeck et al. 2012). Předpokládáme, že subjekty s deficitním syndromem SCZ budou vykazovat zlepšení v rozpoznávání emocí obličeje po podání OT (Specifický cíl 2c).